弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展

弥漫大B细胞型淋巴瘤的诊断与治疗现状和进展山东省肿瘤医院内科杨锡贵LymphomaaccordingtoWHOMZL+MALT17%MCL6%DLBCL30%LL1%BL3%HIV/PTL2%Unclassified2%SLL/CLL10%CTCL1%FL21%-35%ALCL1%PTCL6%B细胞慢性淋巴细胞白血病滤胞型淋巴瘤弥漫性大细胞性淋巴瘤Burkitt淋巴瘤套细胞淋巴瘤间变型大细胞淋巴瘤皮肤型T细胞淋巴瘤结外边缘区B细胞淋巴瘤美国德国南非阿联酋印度香港台湾小淋巴细胞型/慢淋71181531滤泡型31183371586套细胞型7810532边缘带细胞型694441021弥漫大B细胞型28302859334647Burkitt和Burkitt样23213422前体T细胞淋巴瘤/白血病2124641非特异性外周T细胞型34825109间变大细胞型2137434结外NK/T细胞型，鼻型00000.584主要病理类型NHL的地区分布特点一、流行病学和病因学(1)在欧美国家，DLCBL的发病率约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的31%，在亚洲国家占NHL大于40%，而我国的发病率缺乏全国性的确切的统计资料DLBCL占成人NHL的30％～40％，而在儿童NHL中的比例不足5％。国内几组较大宗病例的病理报告中，DLBCL在NHL中占25％～51%。中国医学科学院肿瘤医院报道的1125例初治NHL中，DLBCL占32．7％近几十年来，DLBCL的发病率有所上升，至少部分原因与人类免疫缺陷病毒(HIV)感染有关。一、流行病学和病因学(2)DLBCL可发生于任何年龄，但以中老年为多，中位年龄为50～70岁。男性略多于女性，男女比例约为1.3:l近年国内的几组报告的中位年龄为49．9～54．6岁，男女比例为1.1～2.0：1DLBCL的病因尚不明确。免疫缺陷的患者较正常人易发生DLBCL，类风湿性关节炎等自身免疫病患者DLBCL发病率增高。免疫缺陷的DLBCL患者EB病毒的阳性率高于其他DLBCL患者少数DLBCL系由其他类型淋巴瘤转化而来，如滤泡淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病／小B细胞淋巴瘤、边缘带B细胞淋巴瘤和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。二、病理学(1)DLBCL的主要病理特征是大的恶性淋巴细胞的弥漫性生长，而正常的淋巴结结构完全消失大细胞的细胞核大小等于或超过正常巨噬细胞核，或超过正常淋巴细胞的二倍二、病理学(2)REAL分类和WHO分类中的DLBCL在其他分类系统中分属于不同的类型即：Rappaport分类中的弥漫组织细胞性、弥漫淋巴细胞性和组织细胞性淋巴瘤；Kiel分类中的中心母细胞、B免疫母细胞、B大细胞间变淋巴瘤；Lukes-collins分类中的大裂滤泡中心细胞、大无裂滤泡中心细胞、B免疫母细胞淋巴瘤；工作分类中的弥漫大细胞、大细胞免疫母细胞、弥漫大细胞和小细胞混合淋巴瘤。工作分类中的弥漫大细胞淋巴瘤中80%～85％是DLBCL。世界卫生组织(WHO;1999,2007)黄色字体的分类是在2007年3月由WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加的。占NHL的百分比弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊型生发中心型B细胞淋巴瘤活化的B细胞淋巴瘤EBV-阳性的B细胞淋巴瘤,非特殊型淋巴细胞肉芽肿性淋巴瘤富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤31原发纵隔的大B细胞淋巴瘤2原发渗出性大B细胞淋巴瘤1血管内的大B细胞淋巴瘤1原发皮肤的淋巴瘤,腿型1浆母细胞型淋巴瘤1ALK阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤1原发中枢的弥漫大B细胞淋巴瘤1DLBCL的细胞来源⇒原发结外：CNS、皮肤、胃、睾丸等直接发生(denovo)低度恶性淋巴瘤转化而来⇒原发结淋巴：DLBCL临床病理亚型原发纵隔(胸腺)B细胞淋巴瘤原发渗出性淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤弥漫大B可能的独特亚型与形态学变异型PlasmablasticlymphomaALKpositivePossibledistinctentitiesMorphologicalvariantsCentroblasticImmunoblasticT-cell/histiocyticrich免疫表型DLBCL表达B细胞抗原如CDl9、CD20、CD22、CD79α。10％的DLBCL表达CD5，CDl0的阳性率约为25％～50％，部分病例表达CD43,BCL-2阳性率约为30％～50％，BCL-6阳性率约70％50%～70％的病例表达表面或胞浆免疫球蛋白，尤其是浆细胞分化的病例胞浆免疫球蛋白常为阳性CD30阳性主要见于间变大B细胞淋巴瘤，但也偶见于其他亚型Ki-67增殖指数一般大于40％，部分病例可高达90％以上细胞遗传学根据DLBCL生物学行为与预后可以将其分为多个亚组，表明它仍然是一种异质性的疾病与其他B细胞来源的NHL相似，大多数DLBCL病例有免疫球蛋白重链和轻链基因的重排，常见可变区的体细胞突变。Bcl-2基因易位，即t(14；18)，在DLBCL中的阳性率为20%～30％。Bcl-6基因易位的发生率最高可达30％～40％少数患者存在c-myc基因重排推测DLBCL中恶性淋巴细胞的来源为生发中心细胞或生发中心后细胞。三、发病机制1DLBCL同其他恶性肿瘤一样，发病机制是复杂的多步骤过程，在这一过程中，多基因病变逐渐累积，形成恶性克隆DLBCL是一种异质性很强的病症，发病机制错综复杂，涉及染色体易位、异常体细胞高频突变、基因扩增、缺失和突变等各个方面。三、发病机制2根据基因表达谱将DLBCL分为三种组织学不易区分的分子亚型活化B细胞样(activatedB—cell—like，ABC)生发中心B细胞样(germinalcentreB—cell—like，GCB）和原发性纵隔B细胞淋巴瘤（primarymediastinalB-celllymphoma，PMBL）这些亚型在基因表达上存在不同，由不同阶段的B细胞产生明显的分化产生。不同的基因变异表达表明恶性程度不同三种亚型在临床表现，化疗有效率和对靶向治疗的反应等方面存在差异。基于以上原因，我们将每种亚型都视为单独的肿瘤。Asuiteoftranscriptionfactorsshapesthephenotypeofthegerminal-centerBcell(Fig.1).一系列转录因子使生发中心B细胞表型成型示意图三、发病机制3GCB淋巴瘤表达成千上百的定义生发中心B细胞的基因,恶性克隆细胞持续进行体细胞超突变.并且这些细胞经常发生IgH种类转变相反，ABC淋巴瘤具有浆细胞的表达过程，包括免疫球蛋白分泌的主要调控者—转录因子。NF-κB信号途径的的结构性激活能引起ABC淋巴瘤表达转录因子IRF4，这可能会推动它们向浆细胞分化。但是，ABC淋巴瘤需要由Blimp-1导致的基因损伤来全面阻止向浆细胞的分化三、发病机制4阻止分化似乎是ABC淋巴瘤发病机制中非常重要的一个早期步骤，但是前体细胞的本质还不清楚。这些淋巴瘤含有大量的AID，并且它们IgH基因高度突变绝大多数的ABC淋巴瘤不经历类别转换重组，并且表达IgM，这与多数正常生发中心B细胞和GCB淋巴瘤不同它们可能起源于IgM阳性的后生发中心记忆细胞或者起源于能够表达AID的前生发中心B细胞。三、发病机制5第三种亚型，PMBL是一种发生于纵隔的弥漫性大B细胞淋巴瘤主要发生于青年女性（30~35岁）。这种肿瘤常含有胸腺细胞残留，所以推断该肿瘤可能起源于一种少见的胸腺B细胞。尽管ABC和GCB淋巴瘤可以将肿瘤细胞种植在胃肠道和骨髓，PMBL可以直接蔓延至邻近的胸腺组织仅靠临床特点难以将PMBL与其他亚型区别开来，但是基因表达分析加以鉴别。PMBL基因表达的标记中含一种与霍奇金淋巴瘤有关的分子。霍奇金淋巴瘤可能也是起源于胸腺B细胞。但是，这两种淋巴瘤不同之处在于PMBL一般表达成熟B细胞的基因，而霍奇金淋巴瘤不表达。四、PET-CT在DLBCL诊断中的应用价值(1)多数研究PET-CT对淋巴瘤的诊断分期价值的文章为回顾性研究。而通常对于PET扫描的结果分析不是盲目的，核医学专家必须参考其他影像学结果来判定PET结果，可以减少结果偏差。PET扫描对于淋巴瘤特别是DLBCL的诊断价值有显著意义。到目前为止各个发表的研究均提示PET-CT扫描对淋巴瘤分期有较大优势但是PET扫描对于有较高放射性同位素摄取的颈部肌肉组织有误导作用，表现为单侧和局灶性病变(例如胸锁乳突肌头部)，或者将锁骨上淋巴结和胸淋巴结误认为是淋巴瘤病灶四、PET-CT在DLBCL诊断中的应用价值(2)大量的研究已经证实PET或PET-CT在DLBCL一线、挽救或大剂量化疗结束时疗效评价的价值。Zijlstra等的Meta分析显示FDG．PET在一线治疗结束后检测DLBCL残留病灶的敏感性和特异性分别是72％(95％CI，61％～82％)和100％(95％CI，97％～100％)。在这种情况下，PET的价值在于在病人治疗后没有任何其它临床或生化的疾病证据的情况下，鉴别活性肿瘤和残留灶坏死或纤维化的能力。传统解剖成像模式通常无法对其进行鉴别，因为这些组织的形态学特征通常不能区分。然而，残留灶PET假阳性的发现也可见到。1例NHL弥漫大B治疗前治疗后五、诊断和分期(1)DLBCL的诊断依赖病理与其他类型的淋巴瘤一样，临床医师需要结合患者的症状体征，考虑到淋巴瘤或类似疾病的诊断，然后进行病理学或细胞学检查推荐进行淋巴结活检或结外组织活检，而穿刺细胞学检查是不够的，因为后者不能提供完整的淋巴结结构，诊断意义有限必要时须重复活检以保证诊断的准确性病理诊断除依据形态学外，还应注意免疫表型，必要时须分子遗传学检测。常用的免疫组化标志包括CD20、CD3、CDl0、Bcl-6、Bcl-2、Ki-67和CD5等。五、诊断和分期(2)DLBCL的分期系统采用改良的AnnArbor分期。这一分期系统最早借用自霍奇金淋巴瘤，尽管之后进行了改良，但对于非霍奇金淋巴瘤的预后判断及治疗选择的准确程度仍不尽理想作为肿瘤诊断的普遍规律，大多数肿瘤的分期是判断预后的决定性因素，同一期别的患者具有相对一致的预后，分期有助于不同治疗中心或不同治疗方法之间临床疗效的比较但对DLBCL来说，分期只是判断预后的多种重要因素之一。这一现象体现在侵袭性淋巴瘤的国际预后指数(internationalprognosticindex，IPI)中五、诊断和分期(3)IPI的定义是基于研究中确定的5个独立影响预后的因素，建立了一个预后判断系统这5个独立影响预后的因素分别为年龄、分期、结外累及部位的数目、行为状态ECOG评分、血清LDH水平；年龄60岁、分期Ⅲ～Ⅳ期、结外累及部位的数目l、行为状态ECOG评分≥2、血清LDH水平正常上限为不良因素根据不良预后因素的数目可以把侵袭性淋巴瘤患者分为低危(1owrisk)、低中危(1owin-termediaterisk)、高中危(highintermediaterisk)、高危(highrisk)4个组，弥漫大B细胞淋巴瘤(IPI)年龄调整IPI(aaIPI)低危0低中危1高中危2高危3IPI：低危0-1低中危2高中危3高危4-5所有患者：危险因素年龄60LDH1×正常值PS2~4Ⅲ或Ⅳ结外累及1个部位年龄调整IPI(aaIPI):患者˃60危险因素Ⅲ或ⅣPS2-4LDH1×正常值SurvivalaccordingtoriskgroupdefinedbytheInternationalPrognosticIndexIPIlimitationsEvolutionofsubsetsofpatientsnotwellpredictedLittleinsightintothebiologyofthediseaseTheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProj