002-张哲峰--仿制药一致性评价的几个关键问题

1仿制药一致性评价的几个关键问题—基于QbD的基本思路与策略张哲峰博士[e-mail]北京培优创新医药生物发展中心科学总监首席咨询师课程结构前言—仿制研发的基本思路与策略一致性评价的关键环节问题与讨论结语◎QTPP/CQA—研发目标◎CMA—物料控制、源头控制◎CPP—生产工艺、过程控制◎CAA—质量论证、终端控制◎一致性评价重点问题回顾◎ANDA缺陷分析及其对一致性评价的思考23药品质量—CMC研究的核心包材与稳定性研究质量标准设计与研究处方工艺设计与研究结构与特性研究API工艺设计与研究药品质量一、前言4质量源于检测质量源于生产质量源于设计强调质量标准的终点控制强调工艺过程的控制质控重点前置在研发和设计阶段，强调对产品和工艺的深刻理解ICH-Q8、Q9、Q10、Q11QbDQbPQbT药品质量控制模式的跃迁QbD元素:QTPP/CQA、产品开发和理解、工艺开发和理解、基于科学和风险的控制策略3传统研发方法QbD研发方法6基于科学和风险的药品质控理念—质量控制三大要素以预先设定的QTPP为研发起点，在确定产品CQA基础上，基于风险评估和实验研究，确定CMA和CPP，进而建立能满足产品性能且工艺稳健的控制策略，并实施产品和工艺的生命周期管理和持续改进。质量源于设计质量风险管理药品质量体系QbD理念强调质量的风险管理，将质控提前至研发阶段，较传统的QbT系统更为主动有效，更有利于药品质量的持续改进！4不仅仅求证与原研药的“一致”，更要关注如何始终确保“一致”。对产品和工艺的深刻理解、设计和控制策略。明确关键物料属性、关键工艺参数以及潜在的高风险变量理解工艺变异的主要来源并加以控制„质量控制不是孤立模块，将质量控制和风险管理结合到对产品和工艺的深刻理解中，促进产品和工艺的评估、控制和持续改进。7质量检测与标准产品与工艺研发与评价重心的战略转移仿制药研发和评价的基本逻辑路径5仿制与创新：创新－解决尚没有满意解决的临床需要(MeetUnmetMedicalNeeds)：患者获益的重要性仿制－设计并生产出与原创药具有“临床可替代性”的药品物质基础一致性质量特征等同性质量体系确保“一致”与“等同”临床应用可替代性……疗效更好/安全性更好更方便（提高顺应性）新的作用机制：新的可能获益人群„„总体要求：仿制创新6思路设计创新－假定某化合物针对某一适应症（或作用靶点）是有效的，设计假设验证方案，并通过试验验证这个假设；在验证过程中观察安全性和有效性问题；最终，评估出所研制药物上市的获益/风险比。仿制－研制产品和已上市产品如具有相同的物质基础和质量特征，则就具有相同的临床疗效和安全性8研发特点：关键性研究创新－临床研究是核心，安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因；丰富的临床研究数据是评估临床应用风险/利益比的重要依据；CMC在不同研发阶段具有不同的使命。仿制－CMC是关键研究、设计、制备出相同结构的化合物和质量特征与上市产品一致（相当）的制剂。7研发目标—与原研药的“临床可替代性”。基本条件：相同的活性成分、适应症、剂型、规格、给药途径；生物等效；质量符合相同的要求；同样严格的GMP标准、质量保证体系。基本策略—比较的路径，桥接的策略不必重复原研药获批之前的动物试验和临床研究通过证明和原研药物质一致、生物等效、质量体系保障有效，实现临床可替代。13仿制研发—14口服固体制剂仿制药研发的一般流程处方工艺初步稳定性溶出度/释放度BE研究处方前工作注册上市制剂基本特性等效不等效确定处方工艺，建立质控体系，获得进一步稳定性数据8一致性评价的重点关注：与RLD的“一致性”及其保障体系“一致性”的论证与验证•原研药的QTPP，尤其CQAs包括哪些？•仿制药与原研药CQAs是否一致？•从哪些角度论证、验证了这种一致性？“一致性”的保障体系•决定产品CQAs的关键工艺要素（CPP、CMA等）包括哪些？•如何从关键工艺要素、标准控制等确保与原研药一致？•如何在产品贮藏过程中保持这种一致？•构建的质量保障体系能否有效保障这种一致？14二、一致性评价的关键环节◎QTPP/CQA—目标确立◎CMA—物料控制、源头控制◎CPP—生产工艺、过程控制◎CAA—质量论证、终端控制9基于QbD的药品研发要素制剂研发—Q8确定QTPP确定产品CQA联系物料属性、工艺参数与产品CQA的风险评估设计空间控制策略产品生命周期管理和持续改进首次在指导原则中提出QbD理念，通过有效的产品和工艺的理解、认知和设计，达到并保证产品质量和性能。控制策略包括：对物料属性、工艺类型、工艺过程、成品质量的控制。18QTPP是药品质量属性的前瞻性总结，源于临床的开发目标—具备这些属性，才能确保预期的产品质量，并最终保证其安全性和有效性：预期的临床用途，给药途径，剂型，给药系统；剂量规格；容器密闭系统；影响药代动力学和质量的关键属性（如：释放度）；药品有效期及效期内的质量属性（如：有关物质，含量和稳性）；—ICHQ8仿制药QTPP基于对原研产品的分析认识。物质基础一致、质量特征等同、生物等效药品质量、安全性和有效性从已确定的QTPP出发，鉴定CQAs，进而进行风险评估，建立控制策略。关键环节之一：产品开发目标10列出所有质量属性从患者角度判断是否为CQA产品CQA是否受物料或工艺影响QTPP先前知识不是CQA启动进一步研究无需风险评估和实验研究需风险评估和实验研究是是否否不确定产品CQA分析确认决策树2020产品属性原研产品-RLD开发目标-QTPP适应症降血脂相同，参照RLD说明书剂型片剂药学等效，相同剂型性状包衣速释片，无刻痕速释设计，相同标签要求规格20mg药学等效，相同规格给药方式口服药学等效，相同给药途径药动学Tmax\Cmax\AUC\T1/2BE要求，确保迅速起效处方组成增溶剂、抗氧剂BHT、常规辅料相同相近有关物质已知杂质A、B、C、D、F，未知单一杂质，杂质总量同RLD，特定杂质、非特定杂质、总杂质溶出度标准：40min，85%（方法、转速、介质）同RLD，四种介质、标准介质含量均匀度符合要求符合要求水分2.0%符合要求含量测定95.0%-110.0%95.0%-110.0%稳定性有效期避光，密闭，室温24℃,有效期36个月30±2℃/RH65%±5%，至少24个月。有效期≥RLD包装材料高密度聚乙烯瓶（带干燥剂）同RLD11关键问题1、RLD背景调研及产品设计相关信息的把握得是否精准、透彻？组成、产品构造以及说明书之外的信息阿奇霉素缓释干混悬剂实际产品的解剖、分析2、CQAs是否全部涵盖了产品的关键质量属性？CQA的确定取决于超出后对安全有效性影响的程度和不确定性CQA不同于质量标准，可能是终产品的，也可能是中间体的3、CQAs的确定始于研发早期，持续性，随着对产品和工艺的认识加深而不断更新。4、剂型、规格的合理性按目前要求重新审视222222基本程序：—ICHQ8关键环节之二：物料选择与控制1223研发思路：分析与制剂生产及制剂性能相关的API关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等等）及其控制。关键辅料及CMA的分析与确定原料药和辅料等的相容性试验关键辅料对制剂性能影响的考察确定CMA，建立CMA与产品CQA之间的关联建立物料方面的控制策略溶解度多晶型吸湿性物理稳定性粒径大小与分布晶体形状其他API物理性质pKa化学稳定性（固，液态，pH）光稳定性氧化稳定性其他API化学性质通透性油水分配系数生物利用度其他与所选剂型种类相关的因素API生物药剂处方前研究1、分析可能影响制剂CQA和生产工艺的API属性1325原料药属性药品质量属性/生产工艺质量风险评估溶解度澄明度溶解度-pH相关？晶型有关物质溶解度不同晶型的有关物质水平？不同晶型的溶解度？粒度释放度含量均匀度粒度对混悬型注射剂等药物释放的影响粒度对含量均匀度（如特殊注射剂）的影响稳定性含量有关物质固态/液态下的稳定性原辅料相容性分析说明与生产及制剂性能相关的关键理化特性—晶型—溶解性与pKa：不同pH、溶剂；生物药剂学分类（BCS）—粒度分布与制剂工艺/溶出行为/生物利用度进行批汇总分析—吸湿性26研究类型制剂批号格列苯脲批号粒度D(v,0.10)D(v,0.50)D(v,0.90)粒径标准45min内释放度％与Daonil的生物等效性PK101A96/L2*****不符49.8（不合格）不等效PK102A96/L2*****不符49.8（不合格）不等效PK105A97/G1*****不符61.5（不合格）不等效PK106A97/D1*****不符79.4等效临床301B97/J1*****符合74.9等效临床302B97/J1*****符合66.9等效PK107A26848*****符合75.7等效PK108A26858*****符合81.3等效格列苯脲粒度标准D（v,0.10）不超过A微米D（v,0.50）B到C微米D（v,0.90）不超过D微米API粒度的考察与控制14API晶型的考察与控制API晶型的考察与控制考虑处方、辅料、生产工艺等是否影响晶型15辅料制剂中主药之外的一切物料通过了适当的安全性评估，出于某种目的被包括在给药系统（DDS）中：在药物制造过程中对给药系统的形成起到辅助作用保护、支持或提高稳定性在药物的储存和应用中，强化DDS整体安全性和效能辅料在从API发展到制剂的过程中发挥着重要作用新型DDS的效能往往通过关键辅料的选用而实现辅料的选用和质控对制剂的安全性有效性乃至制备过程产生直接影响2、分析可能影响制剂CQA和生产工艺的辅料属性工艺过程粘合剂、润滑剂、助流剂„制剂效能崩解剂、增溶剂、高分子阻滞剂、包衣材料、吸收促进剂制剂安全性辅料功效（防腐、抗氧化„）、辅料杂质、药物-辅料不兼容、辅料本安全性„制剂质量与稳定性氧化、水解、异构化„新型给药系统(DDS)的效能越来越依赖关键辅料的作用•调释给药系统—缓释、迟释、定位释放等•靶向给药系统—脂质体、微球、微囊等•脉冲自动调控式给药系统辅料影响制剂生产、效能和安全性16典型案例—问题：某口服缓释片，根据RLD说明书中处方信息采用羟丙甲纤维素为缓释材料，体外释放曲线不一致。调研分析：骨架缓释材料羟丙甲纤维素有多种类型，分子量范围及粘度不同对本品API的缓释效果不同。考察表明，研发所用羟丙甲纤维素K40M可减缓整条释放曲线，而羟丙甲纤维素E50则减缓前期释放并加快后期释放，本品API在下消化道吸收，RLD缓释材料特性类似E50。问题解决：经进一步筛选不同供应商的E50，确定了合适的分子量分布及黏度控制范围，制定控制策略，确保释药行为与RLD的一致，并BE一致。关键辅料的选择与制剂效能仿制药处方与原研产品“相同相近”的原则，也应进行原辅料相容性试验辅料来源，批间差异辅料作用与化学功能基团辅料杂质（重金属/催化剂）与API或其他辅料的影响„要根据API及工艺特点选择合适的辅料，并进行原辅料相溶性试验伯胺基与还原性糖Mailard反应棕色羧基与羟基酯化反应含游离水量高或易吸湿辅料与易水解药物含钙、镁离子辅料与四环素类抗生素的差向异构镁离子催化某些副反应酯类水解、Mailard反应„可能含有过氧化物的辅料与API的氧化降解„一致性评价中辅料选用的基本考虑17某仿制药与参比品2个月内（40℃/75%RH）主要杂质的变化情况某仿制药物处方1（含二氧化硅），处方2（不含二氧化硅）及参比品在72小时（60℃）杂质变化情况常见辅料中的杂质通过基于风险的试验确定关键物料及其关键属性，制定控制标准和措施，作为控制策略的一部分辅料内控标准的制订应基于制剂质量和控制策略的要求，并提供相应的试验数据和科学依据。辅料常见杂质PVP、苯甲酸、PEG、吐温类过氧化物或环氧乙烷丙二醇二甘醇、环氧丙烷、一缩二丙二醇、二缩三丙二醇、„乳糖残存蛋白、醛、还原糖苯甲醇苯甲醛、苯甲酸纤维素木质素、半纤维素PEG醛、过氧