糖尿病药物治疗及进展

糖尿病药物治疗及进展岳阳市一人民医院内分泌孙清元惊人的数字！目前在上海、北京、广州等大城市糖尿病患病率已达8%左右,亦即每12个成人中就有一人患糖尿病按IDF的估算,我国每年将有新发糖尿病患者101万,亦即每天有新发糖尿病患者2767人,或每小时有新发糖尿病患者115人糖尿病治疗五驾马车糖尿病教育贯穿治疗的始终，减少无知所付出的代价！糖尿病的药物治疗口服降糖药胰岛素正常的食物代谢过程胰岛素帮助葡萄糖在组织细胞中的转运和利用`糖原分解胃肠道吸收葡萄糖胰腺分泌胰岛素口服降糖药的分类促胰岛素分泌剂1）磺脲类2）苯甲酸类增加胰岛素的敏感性1）双胍类2）胰岛素增敏剂葡萄糖苷酶抑制剂磺脲类药物的作用机理刺激胰岛B细胞分泌胰岛素可与B细胞膜上的SU受体特异性的结合，关闭K+通道，使膜电位改变，开启Ca++通道，细胞内Ca++升高，促使胰岛素分泌。外周作用：减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗不同亚型KATP通道的分布及特性SUR1/Kir6.2:主要分布于胰腺B细胞SUR2A/Kir6.2:存在于心脏组织SUR2B/Kir6.X:SUR2B和Kir6.1或Kir6.2共同表达形成的通道，与血管平滑肌细胞上通道具有相同的钾通道调节因子。*SU类药物选择作用越高，心血管付作用越小。第三代磺脲类药物格列美脲所结合的SU受体部位于65KD亚单位（不是140KD亚单位）结合快，解离快。降糖作用显著，有效药物浓度低。刺激胰岛素分沁作用轻，可延缓B细胞功能衰竭。低血糖事件发生率低。对钾通道选择性好。增加体重不明显。胰外降糖作用明显。每曰服一次，依从性好。磺脲类药物的付作用主要付作用为低血糖---低血糖的发生不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，可导致永久性神经损害。可能的不良心血管反应。过敏、消化道反应等。苯甲酸类瑞格列奈；那格列奈与SU类结合位点不同。同为胰岛素促泌剂。能恢复早时相的胰岛素分泌。起效快、消失快，1h内达到最大血药浓度。92%原型从粪胆排出，可在肾功能不全的2型糖尿病患者中安全使用。低血糖发生率低。双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取肌肉胰腺肝脏AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994双胍类药物种类：苯乙双胍；二甲双胍作用机理未明：可能为：*减少肝脏葡萄糖的输出*促进外周组织葡萄糖的利用*减少小肠葡萄糖的吸收。为2型糖尿病肥胖患者的首选药物从肾脏中清除二甲双胍的优点降糖作用显著，存在剂量效应关系。最小0.5g，最佳2.0g，最大2.5g在治疗剂量内二甲双胍很少诱发乳酸酸中毒使用范围广，肥胖、胰岛素增高者首选不增高胰岛素水平，不增加体重，可保护B细胞。具有调脂、抗凝作用单独用不发生低血糖双胍类药物的付作用常见有消化道反应恶心、呕吐、腹胀、腹泻乳酸酸中毒多发于老年人、肾功能不全的患者、其他可能伴有酸中毒的疾病服用苯乙双胍的患者相对较多发胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类高选择性激活PPARr，增加胰岛素的敏感性。促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖撮取。曲格列酮主要从肝脏排泄，罗格列酮主要经肾排泄噻唑烷二酮类药物的付作用头痛、乏力、腹泻与SU类或胰岛素类合用，可发生低血糖部分患者体重增加。可加重水肿可引起贫血和红细胞减少葡萄糖苷酶抑制剂作用机理：阿卡波糖淀粉酶双糖酶多糖双糖单糖伏格列波糖葡萄糖苷酶的付作用主要为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻22目前2型糖尿病治疗面临的问题Isthereasolution?随着2型糖尿病的进展:HbA1c,PPG及FPG控制愈加困难体重增加治疗增加了低血糖风险，影响达标β细胞功能逐渐减退什么是胰高血糖素样肽-1（GLP-1）?包含31个氨基酸的多肽在胃肠道L细胞（及后脑/下丘脑神经元）中，由胰高血糖素原剪切而来由摄取的食物刺激分泌Incretin家族成员Incretins是一组天然的糖调节多肽GIP(葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽）是另一个成员GLP-1对各靶组织的作用DruckerDJ.CellMetab.2006,3:153-65血糖逐渐恶化体重增加增加低血糖风险β细胞功能逐渐减退问题GLP-1有效降低血糖•增加胰岛素分泌及生物合成，降低胰高血糖素分泌•延缓胃排空速度•增加β细胞量（动物模型）延缓疾病进展•增强β细胞葡萄糖敏感性•增加β细胞量（动物模型）体重减轻•延缓胃排空速度•增强饱腹感•减少食物摄入不增加低血糖风险•血糖依赖性增加胰岛素分泌7379LysDPP-IVHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgAdaptedfromVilsbølletal.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–224.2型糖尿病患者(n=6)健康个体(n=6)i.v.bolusGLP-1(15nmol/l)IntactGLP-1(pmol/l)Time(min)–551535450500100025t½=1.5–2.1minutes(i.v.bolus2.5–25.0nmol/l)酶切高清除速率(4–9l/min)内源性GLP-1由于半衰期极短，临床应用受到限制如何使GLP-1的治疗成为现实？抵抗DPP-IV降解的GLP-1类似物（GLP-1受体激动剂，Incretin拟似物）如Liraglutide，Exenatide目的：提高血浆浓度，延长作用时间达到治疗要求抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制剂，Incretin增强剂）如Vildagliptin，sitagliptin目的：防止内源性GLP1降解，提高血浆浓度口服降糖药物的联合应用胰岛素促泌剂双胍类糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类糖尿病胰岛素治疗1921,CanadaBanting&Best1921TedRyder--首批接受胰岛素治疗的儿童之一，享年76岁胰岛素分泌和代谢基础状态:血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖时(＜30mg/dl):停止分泌肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍;半衰期:内源胰岛素5min,静脉注射外源胰岛素20minC-P:5%在肝脏代谢;C-P半衰期:11.1min;C-P外周血浓度是胰岛素的5倍胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS胰岛素分泌与血糖的关系3020100789101112123456789a.m.p.m.7550250基础胰岛素基础血糖胰岛素(µU/mL)血糖(mg/dL)时间正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌3002001000020406080时间(分钟)血浆胰岛素第一时相第二时相葡萄糖=7.9mmol餐后高血糖加速细胞功能衰竭020406080100-12-10-8-6-4-20246UKPDS细胞功能(%)诊断后年数AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258•胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病重要的发病机制•胰岛素分泌缺陷随病程的延长而加剧•大部分糖尿病病人最终需要胰岛素来控制血糖胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2型糖尿病发病机理胰岛素敏感性胰岛素分泌大血管病变30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型糖尿病糖耐量低减出现胰岛素抵抗正常糖代谢LeslieRDG等，《糖尿病发病的分子机制》第22章，131~156页，1997）2型糖尿病的病理生理:餐时胰岛素分泌缺陷FPG8mmol/lFPG12mmol/lFPG18mmol/l正常人0.401.000.800.60平均胰岛素(nmol/l)0.200–3003060901201501802102402型糖尿病患者2型糖尿病合理治疗方法病人教育饮食控制锻炼二甲双胍噻唑烷二酮磺脲类胰岛素80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT时平均胰岛素水平(mU/l)MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000纠正胰岛B细胞功能障碍2型糖尿病治疗的重要组成部分口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在B细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段胰岛素的历史1889年胰腺与糖尿病的关系--德国两医生发现切除狗的胰腺能引起糖尿病1921年制备出胰岛素--Banting和Best1926年重结晶胰岛素--重结晶胰岛素于40年代开始广泛应用1936年PZI--与鱼精蛋白、重金属锌结合,延长胰岛素作用时间1946年NPH--N,中性;P,鱼精蛋白;H,Hagedorn-发明者胰岛素的历史1961年中性胰岛素1970年单峰胰岛素--胰岛素原被发现,引发胰岛素提纯技术的发展(层析技术)1973年单组份胰岛素--离子交换技术、分子筛技术1980年半生物合成人胰岛素--化学修饰，酶切割技术1981年生物合成人胰岛素--基因重组(rDNA)1992年胰岛素类似物--短效类似物：赖脯胰岛素、门冬胰岛素(诺和锐TM)--长效类似物：Detemir、Glargin药用胰岛素种类动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰岛素预混人胰岛素胰岛素类似物速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物胰岛素的来源和纯化动物胰岛素：猪、牛人胰岛素：人工合成两种合成方式：大肠杆菌酵母菌（yeast)人和动物的差别：结构纯度亲水性不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30A8A10人胰岛素苏氨酸苏氨酸异亮氨酸猪胰岛素丙氨酸苏氨酸异亮氨酸牛胰岛素丙氨酸丙氨酸缬氨酸GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSSSS基因重组人胰岛素具有最低的免疫原性抗体浓度（0.1u/L）为阳性使用单组份猪胰岛素治疗（n=48）使用单组份人胰岛素治疗（n=15）IgG－胰岛素抗体（u/L）IgG－胰岛素抗体（u/L）0.10.30.90.70.50.30.10.90.70.5PeacockI.etal。TheLancet,January1983:149-152动物胰岛素的副作用免疫反应胰岛素耐药高血糖、低血糖反复发生注射部位脂肪萎缩水肿（水钠潴留）胰岛素按作用时间分类超短效速效胰岛素类似物：Aspart,Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素:普通胰岛素，人短效胰岛素中效胰岛素