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绪论药品的质量首先取决于：药物自身的疗效和毒副作用，即有效性和安全性。药物副作用产生的原因（来源）：1、药物对体内其他受体、酶、器官等作用2、药物中存在的杂质或药物的代谢产物P322药物的杂质在生产及贮存过程中引进或产生的药物以外的其它化学物质，包括由于分子手性的存在而产生的非治疗活性的光学异构体。P322药物的名称通用名（不受专利和行政保护）化学名商品名（可得到注册保护，不能暗示疗效）P323OSNHONSNONNHNNNSNNHNNHNSN恶唑呋喃噻吩吡咯异恶唑噻唑异噻唑咪唑吡唑1，2，3-三氮唑1，3，4-噻二唑NNNHNHSSNHNNNHN喹啉异喹啉吲哚吩噻嗪1,2-苯并噻嗪嘌呤NNHNNNNNNNHNHNNNOO吡啶哌啶嘧啶哒嗪吡嗪哌嗪1,2,4-三嗪α-吡喃γ-吡喃第一章药物的化学结构与药效的关系影响药物产生药效的主要因素的两个方面：一、药物到达作用部位的浓度二、药物与受体的作用1。依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性2。取决于药物与受体的结合方式（共价键、离子键、范德华力（最弱）、氢键、疏水键、离子偶极P324结构非特异性药物：理化性质（全麻药）结构特异性药物：化学结构与受体作用药效团：能被受体所识别和结合的三维结构要素的组合P324第一节药物理化性质和药效的关系影响药效的理化性质主要有：药物的溶解度药物的（脂水）分配系数(lgP)药物的解离度（pKa）（巴比妥类药物）P32404（脂水）分配系数(lgP):是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准，即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与在水相中物质浓度Cw之比。常用其对数lgP表示全麻药最适lgP在2左右P=CorgCwP32504分子结构改变对药物脂水分配系数的影响具有形成氢键能力和离子化程度较大的官能团会增加水溶性引入羟基水溶性增加引入卤素原子脂溶性增加引入硫、烃基脂溶性增加把羟基换成烷氧基脂溶性增加P32504药物的解离度对药效的影响药物的解离常数可以决定药物在胃和肠道中的吸收。弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱）碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物消化道吸收差。P32505三、药物结构的官能团对药物理化性质的影响烃基（中时效的环己巴比妥N上引入甲基成为超短时效的海索比妥）卤素（卤素是强吸电子基，影响电荷分布和脂溶性及药物作用时间，氟奋乃静的安定作用比奋乃静强）P326第二节电子云密度与立体结构和药效的关系普鲁卡因对位的氨基上的电子云通过共轭诱导效应，增加了酯羰基的极性，使药物与受体结合更牢，作用时间延长。而改为吸电子基团（－NO2)时则相反。P327药物立体结构和药效的关系立体结构对药效的影响有：药物结构中几何异构与官能团间的距离（几何异构体，如反式己烯雌酚结构与雌二醇近似）药物结构中取代基的空间排列（构象异构体，药效构象不一定是最低能量构象）药物的手性中心（对映异构体）P327手性药物的对映体之间药物活性的差异具有等同的药理活性和强度（异丙嗪、丙胺卡因）产生相同的药理活性，但强度不同（氯苯那敏）一个有活性，一个没有活性（L-左旋多巴）产生相反活性（依托唑啉）产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳）P32703第三节键合特性和药效的关系键合形式：共价键：不可逆结合（烷化剂类抗肿瘤药物）非共价键：可逆结合范德华力（最弱）、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等P32999、00/06键合作用氢键：磺酰胺类利尿药与碳酸酐酶结合电荷转移复合物：抗疟药氯喹普鲁卡因键合方式有：范德华力、疏水键、静电引力、偶极相互作用力P32999、00第二章药物化学结构与体内生物转化的关系分为两相：第Ⅰ相——生物转化（官能团化反应）酶对药物进行：氧化、还原、水解、羟基化等反应。第Ⅱ相——生物结合将第Ⅰ相中产生的极性基团与葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等共价结合。P332第一节药物的官能团化反应一、含芳环药物的代谢：以氧化代谢生成酚为主，如保泰松代谢为活性羟布宗；苯妥英代谢为羟基苯妥英失活。二、含烯键和炔键药物的代谢先生成环氧物再转化为二羟基化合物，如卡马西平代谢为活性的环氧卡马西平，再进一步生成二羟基卡马西平。三、药物分子中饱和碳原子的代谢主要为羟基化再进行ω－氧化及ω－1氧化，如丙戊酸钠代谢，地西泮代谢为活性替马西泮，再N－脱甲基为奥沙西泮。降血糖药甲苯磺丁脲先生成苄醇，再形成羧酸P334药物的官能团化反应四、含卤素药物的代谢常为氧化脱卤素（常见）和还原脱卤素代谢，氯霉素中的二氯乙酰基代谢氧化为酰氯，产生毒性。五、胺类药物的代谢N－脱烷基化和脱胺反应，N－氧化反应，如利多卡因进入血脑屏障后脱乙基产生中枢毒性P334药物的官能团化反应六、含氧药物的代谢1.醚类：氧化O－脱烷基化生成醇、酚及羰基等。如镇咳药可待因脱甲基后生成吗啡产生成瘾性。吲哚美辛脱甲基失活。2.醇类：氧化为醛、酮，醛再氧化为酸，如甲芬那酸代谢为羧酸。3.酮类：还原为醇，有时产生光学异构体，如镇痛药S－（＋）－美沙酮代谢为3S，6S－α－（－）－美沙醇。P335药物的官能团化反应七、含硫药物的代谢1.硫醚的S－脱烷基：如6－甲基巯嘌呤脱甲基得6－巯基嘌呤。2.硫醚的S－氧化反应：氧化为亚砜和砜，如阿苯达唑代谢活化为亚砜化合物。3.含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢：如塞替哌体内脱硫代谢活化生成替哌，硫喷妥氧化脱硫成戊巴比妥。4.亚砜类药物的代谢：氧化为砜或还原为硫醚，如舒林酸代谢活化为硫醚化合物后发挥作用。氧化为砜则无活性。P33705药物的官能团化反应八、含硝基药物的代谢主要为还原代谢生成芳香胺基，如含有硝基苯的药物会引起正铁血红蛋白症，是因为还原为苯基羟胺所致。氯霉素中的对硝基苯基还原为对氨基苯化合物九、酯和酰胺类药物的代谢代谢生成酸及醇或胺，如普鲁卡因酯键水解失活。苯胺类药物都会引起正铁血红蛋白症的毒副作用，是因其转化为N－氧化物（苯基羟胺），如丙胺卡因和非那西丁。P338第二节药物的结合反应药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中的极性基团，如羟基、氨基（仲胺或伯胺）、羧基等，可在酶的催化下与内源性的极性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合，形成水溶性的代谢物。这一过程称为结合反应，又称第Ⅱ相生物结合。P33804、06结合反应的形式一、与葡萄糖醛酸的结合反应（最普遍，有O、N、S和C的葡萄糖醛苷化四种类型，特例：新生儿使用氯霉素会引起“灰婴综合症”与其不能结合有关）二、形成硫酸酯的结合反应（沙丁胺醇）三、与氨基酸的结合反应四、与谷胱甘肽的结合反应（清除由于代谢产生的有害的亲电性物质，如和白消安的结合，与酰卤反应是体内解毒的反应）P33904结合反应的形式前面四种结合反应均是增加亲水性，极性增加，便于排泄；五、乙酰化结合反应（水溶性降低，一般是体内外来物的去活化反应。抗结核药对氨基水杨酸）六、甲基化结合反应（除生成季铵盐外一般水溶性降低，不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。如儿茶酚胺类物质的代谢，比如肾上腺素）P34004/05/06第三节药物的生物转化和药学研究一、药物的生物转化对临床合理用药的指导1。药物口服生物利用度前系统首过代谢：对乙酰氨基酚、去氧肾上腺素、特布他林、沙丁胺醇、异丙肾上腺素P3412.合并用药西米替丁不能与华法林、苯妥英钠、氨茶碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔合用，而雷尼替丁、法莫替丁可以苯巴比妥对下列药物代谢有加速作用：洋地黄毒苷、氯丙嗪、苯妥英钠、地塞米松、保泰松P3413.给药途径美普他酚将口服给药改为直肠给药可以避免前系统首过代谢4.解释药物产生毒副作用的原因丙戊酸出现肝毒性和致畸作用是其代谢时生成2－丙基－4－戊烯酸，再进一步转化时产生一个短暂的中间体而引起毒性P342二、药物的生物转化在药物研究中的应用1.前药原理2.硬药和软药原理P342前药原理前药是指一些在体外无药理活性的化合物，在生物体内可经过代谢的生物转化或化学的途径，被转化为有活性或活性较大的药物。前药修饰通常是以有活性的药物作为修饰对象，通过结构改变使其变为无活性化合物，再在体内转化为活性药物。前药修饰是药物潜伏化方法的一种。P34299、03/06前药修饰的方法1．形成酯基的前药修饰含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物2．形成酰胺的前药修饰胺类药物3．形成亚胺或其它活性基团的活性结构中含有氨基或羰基的药物P342前药的用途（作用）1．增加药物的溶解度2.改善药物的吸收和分布3.增加药物的化学稳定性4.减低毒性或不良反应5.延长药物的作用时间6.消除药物不适宜的性质（如苦味），使病人容易接受P34399/05硬药硬药是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，但该化合物不发生代谢或化学转化，可避免产生不必要的毒性代谢产物可以增加药物的活性。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除（如米索前列醇）。P34302、03软药软药是本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性和无毒性的化合物。软药的设计可以减少药物的毒性代谢产物，提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。P34402、03/06第三章药物的化学结构修饰了解药物结构修饰的作用和方法P345第一节药物化学结构修饰的对药效的影响一、改善药物的吸收性能（噻吗洛尔羟基酯化后得到丁酰噻吗洛尔；氨苄西林羧基酯化得到匹氨西林）二、延长药物作用时间（氟奋乃静酯化得氟奋乃静庚酸酯、睾酮17位羟基丙酸酯化得丙酸睾酮等）三、增加药物对特定部位作用的选择性（可尔特罗羟基酯化得比托特罗；氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷;氮芥结构中引入苯丙氨酸得到美法仑）四、降低药物的毒副作用（阿司匹林和扑热息痛形成前药贝诺酯）P34597、00、02、05/06药物化学结构修饰的作用五、提高药物的稳定性（前列腺素E2的酮基改造为缩酮结构）六、改善药物的溶解性能（双氢青蒿素制成青蒿琥酯，再做成钠盐）七、消除不适宜的制剂性质（克林霉素做成棕榈酸酯消除苦味可以口服、做成磷酸酯可以解决注射时的疼痛问题）P34797、00、01、02第二节药物结构修饰的常用方法一、酯化和酰胺化修饰1、具有羧基药物的修饰（酯化和酰胺化，如阿司匹林酯化得贝诺酯；头孢呋辛酯化为头孢呋辛酯）2、具有羟基药物的修饰（酯化：1、增加稳定性，如VA、VE酯化；2、改变溶解性，如波尼松龙酯化）3、具有氨基药物的修饰（酰胺化如美法仑经甲酰化得到氮甲，降低毒性）P347药物结构修饰的基本方法二、成盐修饰作用：可产生较理想的药理作用；有适当的pH值，可降低对机体的刺激性；有良好的溶解性。1、酸性药物（结构中有羧酸、磺酸、磺酰胺、磺酰亚胺、酰亚胺、酰尿、酚类、烯醇类等）的成盐修饰（多数与碱金属离子成盐）2、碱性药物（多数结构中含氮原子如脂肪胺类、芳杂环类等）的成盐修饰（多数与无机酸如盐酸成盐）P34903三、成环和开环修饰地西泮的开环产物与赖氨酸连接得到Ro-7355VB1形成开环二硫衍生物的修饰药物结构修饰的基本方法P34903（1）干扰细菌细胞壁的合成。β-内酰胺抗生素（青霉素类或头孢菌素类）。（2）干扰蛋白质的合成。四环素类、氨基糖苷类、大环内酯类、氯霉素。（3）与细胞膜相互作用多粘菌素和短杆菌素（4）抑制核酸的转录和复制利福霉素类P35198抗生素的四种主要的作用机制第四章抗生素青霉素及半合成青霉素类：青霉素钠（※）氨苄西林（※）阿莫西林（※）哌拉西林（※）替莫西林（O）头孢菌素类：头孢噻吩钠（※）头孢羟氨苄（※）头孢克洛（※）头孢哌酮钠（※）头孢美唑（O）头孢噻肟钠（※）β-内酰胺酶抑制剂：克