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女性高催乳素血症诊治共识甘肃省人民医院西院区妇产科武创新《中华妇产科杂志2016年03月第51卷第3期161-168页》垂体催乳素•1971年，Friesen成功分离并纯化了人垂体催乳素（prolactin，PRL）.•2009年，由于女性高PRL血症首先累及卵巢功能，是妇科生殖内分泌临床的常见病，女性高PRL血症患者的诊断治疗有其特点，为此，中华医学会妇产科学分会内分泌学组对2009年共识进行更新，形成了此《女性高催乳素血症诊治共识》，为临床医师提供参考。垂体PRL的生理•血清PRL由垂体前叶PRL分泌细胞合成及分泌，其中少部分兼有GH活性。正常生理情况下，PRL细胞占腺垂体细胞总数的15%～25%，妊娠期PRL细胞增多（占70%）使垂体体积增大近1倍。子宫内膜也生成PRL。羊水PRL来源于蜕膜，虽其免疫、化学特性与垂体PRL相同，但调控机制完全不同，不属本共识的范畴。垂体PRL分泌有脉冲波动，频率约90min1次。•月经周期中期血PRL水平可有高峰，黄体期保持较高水平。•血PRL水平在早晨醒前达峰值，醒后1h内迅速下降，上午9～11时进入低谷。•应激状态如情绪紧张、寒冷、麻醉、手术、低血糖、性生活、运动时PRL分泌有即时短暂性升高。乳房及胸壁刺激通过神经反射使PRL分泌增加。PRL在雌激素、孕激素、GH、皮质醇、胎盘催乳素等激素的协同作用下促进乳腺腺泡小叶生长发育、乳汁生成及产后乳汁分泌。缩宫素（其他名称：催产素）促使乳腺导管肌上皮收缩而射乳。体外研究显示，血PRL100ng/ml（即4.55nmol/L）时，卵泡液PRL水平也升高，其可抑制FSH诱导的颗粒细胞芳香酶的活性和雌激素的合成，颗粒黄体细胞合成分泌孕酮依赖于生理量PRL的作用，PRL过高或过低均可抑制孕酮的合成。高PRL血症的定义•一、定义•各种原因引起的外周血PRL水平持续增高的状态称为高PRL血症。•正常育龄期妇女血清PRL水平一般低于30ng/ml（即1.36nmol/L）[1]。•二、患病率•有报道，25～34岁妇女中高PRL血症的年发病率为23.9/10万[1]，高于男性。高PRL血症的发生原因•高PRL血症是1种临床病理生理状态，而不是1种疾病。高PRL血症可由多种生理、药理、病理情况引起。生理性1药理性2病理性3特发性4一、生理性•见上述“垂体PRL的生理”部分。二、药理性•通过拮抗下丘脑多巴胺或增强PRF刺激而引起高PRL血症的药物有多种[4-5]。见表1。•药理性高PRL血症者多数血清PRL100ng/ml（即4.55nmol/L），可有典型症状；服酚噻嗪类、利培酮者血PRL可达200ng/ml（即9.1nmol/L）。三、病理性A11.下丘脑或邻近部位疾病C33.原发性甲状腺功能低减：E55.肝硬化、肝性脑病：B22.垂体疾病：D44.慢性肾功能不全：F66.异位PRL分泌G77.胸壁疾病或乳腺慢性刺激H88.多发性内分泌瘤病Ⅰ型C33.原发性甲状腺功能低减：C39.其他：多囊卵巢综合征（PCOS）I9•9.其他：多囊卵巢综合征（PCOS）患者中6%～20%可出现溢乳及轻度高PRL血症。可能因持续雌激素刺激，PRL分泌细胞敏感性增高所致。子宫内膜异位症患者中21%～36%血PRL水平轻度升高，尤其是伴不孕者，可能为痛经不孕造成精神应激所致[6-7]。高PRL血症的临床特征•一、临床表现122月经紊乱及不孕1肿瘤压迫症状3其他：4异常泌乳2二、实验室检查•育龄期妇女出现月经紊乱时应常规行血清性腺全套测定。•测定血PRL水平时，采血有严格的要求：早晨空腹或进食纯碳水化合物早餐，于上午9~11时到达，先清醒静坐半小时，然后取血，力求“一针见血”，尽量减少应激。三、影像学检查•MRI平扫加增强检查的病变检出率较高，有时为鉴别有无微腺瘤应行鞍区动态增强MRI检查。CT增强检查对确认微腺瘤或识别其与周围结构的关系方面敏感性较差[6]，如无MRI检查条件时可选用。高PRL血症的诊断与鉴别诊断•一、诊断•详细询问月经紊乱的出血模式、泌乳量、婚育分娩哺乳史，发病前手术、放疗、应激、服药史，有无肥胖、头痛、视力改变等，既往甲状腺、肝肾、胸壁、乳房疾病，脑炎、脑外伤史，采血时有无应激等。•查体时注意生殖器官萎缩程度、泌乳量、有无面貌异常、肥胖、高血压、多毛等。•若血PRL100ng/ml（即4.55nmol/L），应先排除诸多生理性或药理性因素、甲状腺及肝肾病变等引起的高PRL血症。通常血PRL水平高低与PRL瘤体积大小相平行。若血PRL水平持续高于100ng/ml，有临床症状者应行鞍区MRI平扫加增强检查明确有无占位性病变。•如血PRL水平在31～100ng/m（l即1.41～4.55nmol/L）伴有症状，各种检查均未找到原因，可归为“特发性高PRL血症”。•高PRL血症的病因及诊断步骤见图1。二、鉴别诊断123451.PCOS：3.空泡蝶鞍症：5.特发性泌乳：2.其他垂体肿瘤：4.子宫内膜异位症：高PRL血症的治疗•生理性高PRL血症仅需消除该因素后复查。•药理性高PRL血症需请相关学科会诊，权衡利弊后决定更换不升高血PRL水平的同类药或停药3d后复查血PRL水平。•空泡蝶鞍症无特殊处理。血PRL100ng/ml（即4.55nmol/L）、泌乳量少、有规律排卵月经，无生育要求，可定期随诊观察。•正常人群中10%有微腺瘤，如无症状也可随诊观察。•本指南主要讨论垂体PRL瘤和特发性高PRL血症的治疗。见图2。一、治疗目标ABC1.PRL微腺瘤和特发性高PRL血症患者：抑制异常泌乳，恢复正常月经和排卵生育功能。2.大腺瘤患者：缩小瘤体，解除压迫，保留垂体功能，改善神经症状。3.预防复发及远期并发症。二、治疗指征1321.垂体PRL大腺瘤伴压迫症状。3.垂体PRL瘤手术后残留或放疗后PRL水平高及症状持续存在。2.PRL微腺瘤、特发性高PRL血症伴有症状。三、治疗选择•高PRL血症、垂体PRL腺瘤（无论微腺瘤或大腺瘤），都可首选多巴胺受体激动剂治疗。。四、药物治疗1•多巴胺受体激动剂：•常用有溴隐亭、•α二氢麦角隐亭(dihydroergocryptine)、•卡麦角林（cabergoline）。•（1）溴隐亭：为减轻不良反应一般从小剂量开始，初始剂量为1.25mg/d，餐中服用；根据患者反应，每3～7天增加1.25mg/d，直至常用有效剂量5.0～7.5mg/d，一般不需大于此量。如加量出现不耐受可减量维持。持续服药1个月后复查血PRL水平，以指导剂量的调整。•（2）α二氢麦角隐亭：是高选择性多巴胺D2受体激动剂及α肾上腺素能拮抗剂。•初始治疗患者从5mg(1/4片)每天2次开始，餐中服用，1～2周后加量，并根据患者血PRL水平变化，逐步调整至最佳剂量维持，一般为20～40mg/d。疗效与溴隐亭相仿，心血管副作用少于溴隐亭，无体位性低血压出现。长期耐受性高。•（3）卡麦角林：是溴隐亭的换代药物，抑制PRL的作用更强大而不良反应相对减少，且作用时间更长。为65h，只需每周给药1～2次，常用剂量为0.5~2.0mg（1～4片）。α二氢麦角隐亭和卡麦角林无妊娠期使用的资料.•假如患者有生育要求，溴隐亭有更加确定的安全性，可能是更好的选择。五、手术治疗•随着神经导航及内镜等仪器的发展及微创技术水平的提高，经蝶窦入路手术更精确、更安全、损伤更小、并发症更少，成为垂体PRL腺瘤患者的另一治疗选择。•手术成功率取决于肿瘤大小和术者的经验技巧。手术治疗的并发症有短暂尿崩症、垂体功能低减、脑脊液漏、局部感染等。1.手术适应证：•（1）药物治疗无效或效果欠佳；•（2）药物治疗不耐受；•（3）巨大垂体腺瘤伴视交叉压迫急需减压者；或药物治疗2～3个月血PRL水平正常但瘤体无改变，疑为无功能瘤者；•（4）侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者；•（5）拒绝长期服用药物者；•（6）复发性垂体腺瘤。2.手术相对禁忌证：•全身器官功能差不能耐受手术者。3.术后随访和处理：•术后需行全面垂体功能评估。有全垂体功能低减的患者需给予相应的激素补充治疗。术后3个月应行影像学检查，结合内分泌变化，了解肿瘤切除程度。酌情每6个月或1年再复查1次。术后仍有肿瘤残留的患者须进一步药物或放射治疗。六、放射治疗•主要适用于侵袭性大腺瘤、术后肿瘤残留或复发、药物治疗无效或不耐受、有手术禁忌或拒绝手术、不愿长期服药的患者。七、高PRL血症无排卵不孕患者的促生育治疗•血PRL水平升高是抑制卵巢功能的主要原因。•对卵巢轴有一定功能的患者，枸橼酸氯米芬可有效促排卵及促生育。枸橼酸氯米芬促排卵无效或垂体手术、放疗后Gn储备功能低减的患者应用外源性Gn制剂如人绝经期促性腺激素（hMG）和hCG促排卵。九、长期随访•高PRL血症患者应长期随访。无论带瘤妊娠分娩后及垂体瘤手术、放疗后，都需严密随访血PRL水平，以决定药物治疗的选择。在多巴胺受体激动剂治疗期间，也应定期监测血PRL水平，以调整剂量。高PRL血症与妊娠•一、妊娠、哺乳对PRL瘤的影响•PRL大腺瘤患者应先治疗待肿瘤缩小到鞍内后再妊娠。•PRL瘤患者产后停止哺乳6个月后复查，此时仍需服溴隐亭治疗，促进月经恢复，并预防低雌激素引起的骨量丢失加速二、溴隐亭对胎儿的影响•溴隐亭可通过胎盘，原则上，妊娠期胎儿暴露药物的时间应尽量缩短。但若发现孕妇有孕期服用溴隐亭的历史，也不推荐终止妊娠[1,4]。•谢谢！