中药研究资料的撰写格式及常见问题分析

WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM中药研究资料的撰写格式及常见问题分析湖北省中药现代化技术研究中心武汉健民药业集团股份有限公司二零零五年十二月熊富良WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM概要生产工艺研究资料及文献质量研究工作的试验资料及文献资料药品标准草案及起草说明药品稳定性研究的试验资料及文献资料药学研究资料综述药理、毒理及临床研究相关药学问题对主要研究结果的总结与评价WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM一、生产工艺研究资料及文献处方制备工艺:包括前处理、制法工艺流程图工艺研究资料（一）复方中药新药格式剂型选择依据处方中药味的有效成分及提取选择依据醇提工艺条件的确定水提工艺条件的确定制剂成型研究中试研究工艺研究结果WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM一、生产工艺研究资料及文献（1）处方中药味的炮制与来源不明确白术---白术（炒）、陈皮---陈皮（炒）、五味子---南、北五味子、麦冬---杭麦冬、湖北麦冬（2）制法中辅料用量不明确例：“制粒：取1份干膏粉，与适量微粉硅胶混匀，用70%乙醇制粒。“此处适量不妥，应明确”？份“（一）复方中药新药常见问题分析WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM一、生产工艺研究资料及文献（3）剂型选择理由不充分一般的讲，每个剂型各有利弊，剂型选择应考虑到：（一）复方中药新药常见问题分析日服用生药量及出膏率主要有效成分的溶解性与生物利用度主要有效成分的稳定性适用人群的顺应性成型的可能性辅料、工时、能耗的成本企业的生产条件WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM一、生产工艺研究资料及文献（4）活性成分与有效成分区分不清活性成分广指有生物活性的有效成分特指影响功能主治的活性成分如枳实通常为通便处方用药，所含辛弗林与血压升降有关，但与通便无关，在工艺设计时可以不考虑（5）醇提与水提研究时因素考虑不全面，正交设计不合理因素包括溶媒种类、用量、浓度、提取时间、提取次数、药材形状等，还包括交互因素提取时间与提取次数不宜合并为一个因素（一）复方中药新药常见问题分析WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM一、生产工艺研究资料及文献（6）醇沉工艺因素考虑乙醇浓度、浸膏相对密度、沉降时间（7）考核指标指标结果不是含量（mg/g），而是总量（mg）（药材----浸膏---含量（mg/g）---总量（mg））两个以上考核指标时，应根据作用的重要性与大小，设定权重系数。（一）复方中药新药常见问题分析WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM一、生产工艺研究资料及文献（8）干燥形式有可能影响有效成分与性状减压真空干燥常压干燥有效成分的稳定性沸腾床干燥生产条件喷雾干燥性状描述一步制粒（一）复方中药新药常见问题分析WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM一、生产工艺研究资料及文献（9）成型工艺研究辅料选择成型可行提高生物利用度（分散片）稳定性良好成分控制对疗效和安全性的影响（10）中试规模不够（10倍处方量与中试设备规模要求)批次不够，数据图谱失真（11）缺少工艺研究结果总结（一）复方中药新药常见问题分析WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM一、生产工艺研究资料及文献处方制备工艺:包括前处理、制法工艺流程图工艺研究资料（二）简改与仿制中药格式剂型的选择提取工艺研究成型工艺研究简改前后工艺比较中试研究工艺研究小结WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM一、生产工艺研究资料及文献（1）标准不明确常见问题分析（二）简改与仿制中药没有处方制法项（含大部分新药转正标准）处方制法项不完整（如处方中药味没有剂量，制法项关键参数不明确）制法项制成总量不明确用法用量不明确部分公开的已有国家标准明确，但后期经过修订而未再公开公布（2）确定工艺条件时没有结合质量标准的提高选择检测指标（3）考察工艺条件时使用处方药材量太少，实验误差较大，得出的结论不可靠WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM一、生产工艺研究资料及文献（4）使用新设备、新辅料、新干燥方式、新制粒成型工艺时，没有充分的试验数据来说明与原工艺条件生产的产品质量的异同（5）简改中药未能充分说明新剂型的依据（理由），所改分散片、泡腾片、口崩片缺乏依据与必要性泡腾颗粒不再作为剂型考虑（只作为颗粒剂一种规格）（6）缺乏对原提取工艺合理性的研究，确有不合理时，不宜仿制（7）缺乏工艺研究小结常见问题分析（二）简改与仿制中药WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM二、质量研究工作的实验资料及文献资料处方中药味的主要化学成分及理化性质的文献资料与质量有关的主要化学成分及理化性质的研究资料格式定性研究定量研究WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM二、质量研究工作的实验资料及文献资料（1）仅罗列化学成分，没有分析与本处方中有效成分与不相关成分（2）君臣佐使与有效成分的结合分析考虑不够（3）缺乏总体对质量控制的设计与分析（4）研究资料反映的定性、定量研究不充分，尤其是该上而上不了的理由不充分常见问题WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM[处方]（处方量应制成1000制剂单位）[制法]（写出关键工艺条件、技术参数）[性状]（颜色、性状、剂型、气、味）[鉴别]（除经验鉴别外、其他同前）[检查]（制剂通则+其他）[浸出物]（乙醇、正丁醇、乙醚、氯仿）[指纹图谱]（仅对中药注射剂）[含量测定]（总成分、单一成分）[功能主治][用法用量][注意][规格][贮藏][有效期]三、药品标准草案及起草说明（一）格式WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM三、药品标准草案及起草说明（二）常见问题分析（1）处方组成不明确、书写不规范多药用部位药材应明确药用部位（如：根、茎、叶、花、子等炮制品应注明多来源的药物应明确使用的品种，如党参（党参、素花党参、川党参）等处方中所有原料、辅料（基质）均应有法定标准、用量需明确处方药味排列顺序君、臣、佐、使、辅料或主药、次主药、辅料WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM三、药品标准草案及起草说明（二）常见问题分析（2）检查项研究剧毒药、有毒药没有制订限度检查项分散片只进行“片剂”一般检查项目，未进行溶出度和分散均匀性检查泡腾片没有按照药典（温度为15~25℃，崩解时间5分钟）要求检查，自行规定为热水、开水或温水等WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM三、药品标准草案及起草说明（二）常见问题分析（3）鉴别研究缺少阴性对照阴性对照不规范、阴性对照出现不应有的斑点多来源药材应比较TLC图是否一致，例：甘草(乌拉尔甘草、光果甘草、胀果甘草），秦艽（四个来源）斑点拖尾，显色不清楚，特征斑点难以观察WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM三、药品标准草案及起草说明（二）常见问题分析（3）鉴别研究显色剂选择不当：应首选专用显色剂，再选通用显色剂背景太深，影响观察特征斑点供试品溶液制备方法不当：例如样品本身为提取物不必用索氏提取，费工费时，可直接温浸、超声、热溶解，即可彩照不符合要求：Rf值不一致；对照品与样品斑点大小差别过大；斑点颜色失真（黄连素、延胡素乙素斑点非黄色）；一张照片仅有一个批号样品（应三个批号）。最好不要用电脑扫描得到的照片，虽然国家没有明文规定不让用WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM三、药品标准草案及起草说明（二）常见问题分析（4）含量研究采用重量取样法时，不宜用容量瓶直接溶解样品至刻度UV（比色法）中，样品、对照品吸收曲线，入max位置在±2nm，可用。如不一致，方法不成立计算分光法一般不收载中药质量标准，因干扰因素不定，现HPLC、TLCS的应用，可代替计算分光法回收率试验、加入对照品太迟，没有参与提取纯化，不符合要求选对照品时，总成分不能做对照品、因组成不固定。（西洋参总皂苷、三七总苷）WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM三、药品标准草案及起草说明（二）常见问题分析（4）含量研究样品中含有多种不同来源的同一类成分，不能依某种对照品测总含量（如皂苷）人参、知母、黄芪、赤芍。黄芪甲苷，人参皂苷Re、Rg1中西药复方的品种没有研究建立每一味化学药成分的含量测定方法对所测成分含量太低（小于万分之一）或其它原因不能完成含量测定方法的，没有提供详细资料并酌情增加浸出物的测定方法制订含量限度提供的数据太少，应生产多批药材、生产至少10批成品，提供20个数据制定WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM三、药品标准草案及起草说明（二）常见问题分析（5）其它问题在简改与仿制研究中,不宜轻易去掉原鉴别或含测项对原标准中检验方法需要修订的,没有提出充分的理由,且未进行方法学考察WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM四、药品稳定性研究的试验资料及文献资料（一）格式（一）正常室温稳定性试验和结果试验目的试验条件样品来源考察项目和要求性状鉴别检查含量测定微生物限度检查稳定性考察小结WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM四、药品稳定性研究的试验资料及文献资料（一）格式（二）加速稳定性试验和结果试验条件样品来源考察项目和要求性状鉴别检查含量测定微生物限度检查稳定性考察小结WUHANJIANMINENGINEERINGTECHNOLOGYCENTREOFMODERNIZATIONOFTCM（二）常见问题分析四、药品稳定性研究的试验资料及文献资料没有按修订提高的质量标准草案进行全面考察没有说明试验所用的具体包装及提供质量标准对于多种包装材料，仅对一种包材进行稳定性试验稳定性周期较短，不能为品种的有效期确定提供充分依据申报生产时,处方或工艺发生变化时,未应用改变后的处方或工艺生产的样品进行稳定性研究申报生产时,未提供临床研究用样品的完整的稳定性研究