运动与骨骼肌研究热点

运动与骨骼肌研究热点武汉体育学院健康科学学院孟思进博士、教授内容提要•1.身体锻炼与运动训练•2.纤维类型多样性与对运动的适应•3.运动性肌肉肥大•4.运动的代谢适应•5.运动性新血管生成•6.动作电位传导结构、肌浆网和其它系统的适应•7.运动与活性氧和活性氮的生成（RONS）•8.运动与骨骼肌细胞损伤•9.参与运动适应的主要通路和同时训练效应现象•10.肌肉-机体信号，激素，衰老前言•骨骼肌结构和机能非常容易适应环境变化和不同刺激，包括收缩活动（活动不足、耐力运动、去神经支配、电刺激），外加负荷（抗阻运动、去负荷、失重），其它环境因素如热、低氧、营养、生长因子和炎症因子。•介绍身体锻炼对骨骼肌塑造的作用，讨论骨骼肌质量和机能对不同体力活动需要的适应变化，以及骨骼肌收缩活动引起的健康利益。重点探讨运动引起骨骼肌适应的分子通路和基因调节。信号整合为骨骼肌内基因表达变化1.体育锻炼与运动训练Physicalexerciseandexercisetraining•影响肌肉可塑性的运动锻炼通常分为两个大的类型，增强肌肉耐力的一类和增强肌肉力量的一类。•肌肉耐力是指肌肉长时间从事低强度运动的能力，与机体有氧能力有关，即心血管系统和呼吸系统消耗和运输氧的效率。高重复、低负荷运动有利于肌肉产生抗疲劳适应表型。•另一方面，肌肉力量是指肌肉克服阻力的能力。肌肉力量是通过增加肌肉负荷而不是增加重复运动的数量而增长的，经常会出现肌纤维肥大。肌肉力量更多依赖于糖酵解供能，以致于抗阻训练只会略微提高有氧能力和心血管机能。2.肌纤维类型多样性与运动适应Fibertypediversityandadaptationtoexercise•哺乳动物的骨骼肌由多种纤维类型构成，具有不同结构和机能特性。按照收缩速度升高和对有氧代谢依赖性升高、有利于糖酵解代谢的顺序进行分类，骨骼肌纤维有4种类型，是按其表达的肌球蛋白重链异构体（MHC）命名的。•肌肉是由含有单个或杂合MHC成分的纤维类型混合构成的。每块肌肉的纤维类型构成是在发育过程中形成的，但可维持到成年或者由于神经活动和甲状腺激素的作用而向不同类型转换。•I型慢缩肌肉适用于持续活动，具有抗疲劳性，利用有氧代谢供能；它们含有丰富线粒体和毛细血管，因此呈现红色。•IIa型纤维也含有丰富的线粒体和毛细血管，也呈红色；它们可染色琥珀酸脱氢酶（SDH），也富含糖酵解酶，所以也称为快缩氧化、酵解型纤维，构成快、抗疲劳单位。•IIx型（也称为IId）纤维以更强的糖酵解代谢为特征；在大鼠骨骼肌内IIx型纤维可染色SDH，收缩速度介于IIa和IIb型之间，而在人体内，其SDH染色是最弱的，因为它们更依赖于糖酵解供能；因此在人体内，IIx型纤维是收缩最快的最易疲劳的。•IIb型纤维在啮齿动物肌肉内是糖酵解能力最强、收缩速度最快的（白色、快缩糖酵解纤维）；在人体内，MHCIIb没有表达。•长期位相性高频电刺激，类似于快运动单位放电，能诱导慢纤维向快纤维转换，而长期紧张性低频电刺激，类似于慢运动单位放电，会导致快纤维向慢纤维转换，但是正如Schiaffino等所指出的，这种纤维类型转换的变化受到肌肉和纤维类型内在差别所限制。•因此慢肌能在I↔IIa↔IIx范围内适应，而快肌适应范围是IIb↔IIx↔IIa。这等于是说，力量训练有利于肌肉内慢纤维向快纤维转换，而耐力训练有利于快纤维向慢纤维转换，但是这种适应通常在定量上要低于长期电刺激的作用。纤维类型特异性MHC表达的分子控制•世界级马拉松运动员和超耐力运动员表达的MHC有80-90%是慢型MHCI，而优秀短跑运动员和举重运动员肌肉内IIa/IIx纤维占大多数。•虽然这种MHC基因表达方式主要归因于运动员的遗传先决条件，但是普遍认为训练的专门性也起着重要作用。3.运动性肌肉肥大Exercise-inducedmusclehypertrophy•运动性肌肉肥大多见于抗阻训练。递增高抗阻运动导致肌纤维肥大，是通过两条相互独立的机制，诱导卫星细胞活化和募集以及增强肌肉蛋白质合成。骨骼肌肥大的信号转导与基因调节的主要事件•Overviewofthemaineventsduringsignaltransductionandgeneregulationleadingtomusclehypertrophy.•概括导致肌肉肥大的信号转导和基因调节中主要事件。•(1)Viareceptorbindingandcellularsignals,cytokinesandothergrowthfactorsaresensedandactivateanetworkofsignaltransductionpathwaysthatresult(2)inthenucleartranslocationoractivationoftranscriptionfactors.•（1）经受体结合和细胞信号，细胞因子和其他生长因子被感受并激活信号转导通路网络，（2）引起转录因子核转移或者活化。•Active,nucleartranscriptionfactors(togetherwithandrogensandglucocorticoidsviatheirsolublereceptors)changetheexpressionofthemajormusclegrowthregulatorsIGF-1/MGFandmyostatinorothermusclegenesincludingribosomalRNA(rRNA).•活化的核转录因子（与雄激素和糖皮质激素及其可溶性受体一起）改变重要的肌肉生长调节因子IGF-1/MGF和肌抑素或者其他包括核糖体RNA（rRNA）在内的肌肉基因表达。•PathwaysthatregulatetranslationorsatellitecellfunctionmayalsobeactivatedbymechanismsotherthanIGF-1/MGFormyostatin.•调节翻译或卫星细胞机能的通路也可被IGF-1/MGF或肌抑素之外的机制激活。•(3)IGF-1/MGFandinsulinactivatethePI3K-PKB/AKT-mTORpathway,whichenhancesproteinsynthesisviaincreasedtranslationalinitiationandthesynthesisofribosomalproteinsforribosomebiogenesis.AvailabilityofessentialaminoacidswillactivatemTORsignaling,whereasanincreasedenergydemandsensedbyAMPKwillinhibitmTOR.•（3）IGF-1/MGF和胰岛素激活PI3K-PKB/AKT-mTOR通路，该通路通过增强翻译起始以及用于核糖体生物合成的核糖体蛋白质合成从而增强蛋白质合成。必需氨基酸可激活mTOR信号通路，而在能量需要增大时AMPK可抑制mTOR。•(4)IGF-1/MGF,myostatin,andvariousotherfactorsregulateanproliferationanddifferentiationofsatellitecells.•（4）IGF-1/MGF、肌抑素和多种其他因子可调节卫星细胞增殖和分化。IGF-1信号通路•MiyazakiM,EsserKA.Cellularmechanismsregulatingproteinsynthesisandskeletalmusclehypertrophyinanimals.JApplPhysiol,2009,106:1367–1373.IF:3.658•动物蛋白质合成和骨骼肌肥大的细胞调节机制•Fig.1.SimplifiedschemedepictingamodelthroughwhichbothpositiveandnegativefactorscancontributetomTOR/TORC1signalingandproteinsynthesisinskeletalmuscle.Activators,growthfactors,aminoacids,andmechanicalstretcharelabeledinbluewhileinhibitorysignalsarelabeledinred.Solidlinesdepictdefinedinteractionsamongmolecules,dottedlinesindicatesuggestedinteractions.抗阻运动与肌肉蛋白质合成抗阻运动时细胞适应4.运动的代谢适应Metabolicadaptationtoexercise•耐力训练后，MHC异构体由快型向慢型转换，而且骨骼肌有氧能力也得到提高。这种代谢适应是生物化学事件影响基因表达的结果，是由胞浆内钙水平、能量状态、自由脂肪酸浓度、机械应激和局部低氧等引起的。•肌肉有氧能力增强涉及到多条通路，需要更多地利用脂肪酸供能，线粒体生长合成增强，高水平有氧代谢酶，以及增强葡萄糖运输和新血管生成。•线粒体是耐力训练的代谢适应中关键的细胞器。事实上，线粒体含有许多蛋白质，参与β-氧化以及氧化磷酸化。线粒体DNA含量在耐力运动员肌肉内会增多，控制核编码线粒体基因的核转录因子（NRF-1、NRF-2和TFAM）水平也会升高。那么在耐力运动员中，线粒体编码的RNA以及核编码RNA都会协调升高。运动诱导骨骼肌线粒体生物合成的机制•急性运动可激活一套独特的细胞信号事件，涉及胞浆钙、ROS和ATP更新的变化。接着激活的激酶和磷酸酶导致了一些蛋白质的共价修饰，这些蛋白质参与转录、mRNA稳定和翻译。主要是在恢复时期，编码线粒体蛋白质的核基因(NUGEMPs)的mRNA表达增强，蛋白质合成加速。胞浆内合成的前体蛋白质快速输入细胞器内。这些蛋白质被加工为成熟形式，作为代谢酶（如柯氏循环），形成多亚基电子传递链复合物的一部分，或者作为mtDNA的转录因子。•接着mtDNA转录和翻译增强，提供更多的mtDNA编码的蛋白质。这些基因产物与输入的核源蛋白质结合，形成电子传递链的多亚基复合物，因此增强了细胞电子传递、氧耗和ATP供应。供能能力提高可通过负反馈方式减弱急性收缩活动引起的信号传导事件。•促进线粒体生物合成的核转录因子可被转录辅激活因子PGC1-α激活。PGC1-α在快纤维内表达水平低于慢纤维，但耐力运动可增强其表达，以刺激线粒体生物合成和氧化酶合成，使快缩肌肉增强抗疲劳能力。PGC1-α的表达被多条通路阳性控制，如ROS（reactiveoxygenspecies），钙调磷酸酶和钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶（CaMK），转录因子MEF2（myocyteenhancerfactor-2），p38MAPK以及AMPK。MEF2在许多组织内控制着应激反应。AMPK活性可被能量不足信号诱导。事实上，AMPK控制着一些通路，以利于更好地利用能量，包括从糖酵解转换为有氧代谢通路。PGC-1对线粒体的调节•PGC1regulatorycascade.PGC1调节事件•Thyroidhormone(TH),nitricoxidesynthase(NOS/cGMP),p38mitogen-activatedproteinkinase(p38MAPK),sirtuines(SIRTs),calcineurin,calcium-calmodulin-activatedkinases(CaMKs),adenosine-monophosphate-activatedkinase(AMPK),cyclin-dependentkinases(CDKs),andβ-adrenergicstimulation(β/cAMP)havebeenshowntoregulateexpressionand/oractivityofPGC-1.•