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阿卡波糖获益机制新突破-GUT研究2018年PP-GLU-CN-0120-1数千年来中国人以谷物等为主要能量来源夏朝（公元前2000年）Science.2009Aug21;325(5943):930-5.水稻养殖（公元前6000年）α-糖苷酶抑制剂的经典作用机制延缓饮食摄入的肠道内碳水化合物吸收碳水化合物吸收十二指肠空肠回肠没有阿卡波糖有阿卡波糖空肠回肠空肠回肠无阿卡波糖有阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物1.HanefeldM,SchaperF.ExpertReviewofCardiovascularTherapy.2008;6(2):153-163.2.RosakC,MertesG.CurrDiabetesRev.2009;5(3):157-64.推到小肠下段及肠道远端的碳水化合物将发生什么反应小肠结肠粪便消化脂类蛋白质碳水化合物其它营养物质脂类氨基酸单糖其它营养物质食物肠道菌群未消化和不能消化的碳水化合物细菌＋肠壁脱落的细胞＋未发酵的碳水化合物＋木质素＋未吸收的短链脂肪酸(5%)等发酵作用肠道菌群的发酵作用既往认识比较少吸收临床认识相对充分ClaudeC.Roy,etal.NutrClinPract200621:351-366.YangWY,etal.TheLancetDiabetes&Endocrinology.2014;2(1):46-55.010203040胰岛素uIU/mL‡‡‡‡****030120180(min)阿卡波糖-基线阿卡波糖-48周010203040胰岛素‡‡‡†030120180(min)uIU/mL二甲双胍-基线二甲双胍-48周-3.08-2.31-4-3-2-10餐后2h血糖(mmol/L)阿卡波糖二甲双胍P=0.0003基线(mmol/L)12.6312.55-1.11%-1.12%-1.5%-1.0%-0.5%0.0%HbA1c(%)阿卡波糖二甲双胍P=0.90基线(%)7.497.59阿卡波糖二甲双胍阿卡波糖餐后血糖驱动，降糖同时节约胰岛素0.0010.00400.0010.0020.0030.0040.005安慰剂阿卡波糖阿卡波糖获益机制，或未被充分认知6/17/2020YangWY,etal.TheLancetDiabetes&Endocrinology.2014;2(1):46-55.MeneillyGS,etal.DiabetesCare.2000Aug;23(8):1162-7.体重相对于基线的变化(kg)•为期1年，多中心、开放、随机对照，前瞻性研究，入选中国新诊断2型糖尿病患者784例，随机接受阿卡波糖(300mg/d,n=391)或二甲双胍(1500mg/d,n=393)治疗48周减重•一项随机、双盲、多中心研究纳入45例未接受胰岛素治疗的老年糖尿病患者，随机接受阿卡波糖或安慰剂治疗。所有患者均接受6周膳食耐量试验和高糖钳夹试验的预处理，在1年研究结束时，患者再次接受膳食耐量试验和高糖钳夹试验胰岛素敏感性相对于基线的改变化(mg/kg·min-1·[pmol/l]-1)改善胰岛素敏感性两组相比，P＜0.01-2.55-2.52-1.88-1.89-3-2.5-2-1.5P=0.0054基线(kg)70.170.770.170.7P=0.0194阿卡波糖(24周)阿卡波糖(48周)二甲双胍(24周)二甲双胍(48周)24周48周GuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.新诊断中国2型糖尿病患者阿卡波糖100mgGUT研究-阿卡波糖降糖的肠道菌群机制研究研究目的•主要研究目的–1、评估阿卡波糖对中国2型糖尿病患者肠道菌群结构组成的影响–2、研究阿卡波糖是否通过调控肠道菌群而发挥降糖疗效以及代谢获益•研究观察指标–HbA1c，血糖，BMI，血脂谱，HOMA-IR，血浆胆汁酸，肠道菌群，和肠道激素等GUT研究GuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.研究设计及流程o多中心随机对照临床研究o为期3个月o治疗目标：HbA1c7.0%o106例新诊断2型糖尿病患者o随机接受阿卡波糖(100mg,tid)或格列吡嗪(5mg,tid)筛查171例排除65例106例入组56例随机进入阿卡波糖组50例随机进入格列吡嗪组5例失访7例失访51例纳入宏基因分析43例纳入宏基因分析研究结果（一）--主要临床获益比较阿卡波糖100mgtid降低HbA1c与格列吡嗪相当；显著降低餐后血糖达5.09mmol/LGuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.格列吡嗪阿卡波糖血糖降幅(mmol/L)-1.35-1.14-3-2.5-2-1.5-1-0.50△HbA1cHbA1c降低幅度（%）-1.2-4.11-1-5.09-8-6-4-20△FPGP=0.463P=0.351P=0.154△PPG阿卡波糖100mgtid降低餐后血糖同时减少胰岛素高分泌水平*与治疗前相比,P0.012015105*****0mM030601201808006004002000Pmol/L03060120180**Pmol/L030601201808006004002000*****mM0306012018020151050时间时间时间时间****+静脉血糖静脉血糖胰岛素胰岛素GuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.格列吡嗪治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后阿卡波糖阿卡波糖100mgtid治疗3个月减重2.6kgGuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.体重(kg)体重指数(kg/m2)格列吡嗪阿卡波糖对体重的影响-0.87-0.33-2.6-0.94-3-2-10△BW△BMIP=0.002P=0.00400.20.40.6012345阿卡波糖治疗前阿卡波糖治疗后格列吡嗪治疗前格列吡嗪治疗后P=NSGuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.μIU*mmol/lHOMA-IRP=NSP0.01阿卡波糖100mgtid显著改善胰岛素抵抗,而格列吡嗪无改善阿卡波糖100mgtid显著改善血脂谱而格列吡嗪无改善对血脂的影响2.52.11.61.70123阿卡波糖治疗前阿卡波糖治疗后格列吡嗪治疗前格列吡嗪治疗后5.14.94.84.8456阿卡波糖治疗前阿卡波糖治疗后格列吡嗪治疗前格列吡嗪治疗后mmol/Lmmol/LTG(甘油三酯)TC(总胆固醇)P=NSP=NSP0.001P0.001GuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.总结临床获益研究结果•新诊断2型糖尿病患者，阿卡波糖100mgtid–降低HbA1c1.14%，与格列吡嗪降糖水平相当；降低餐后血糖达5.09mmol/L–节约胰岛素，改善胰岛素抵抗–其他获益包括：显著降低体重，改善TC、TG等血脂谱；而格列吡嗪组改变不明显6/17/2020研究结果（二）--肠道菌群和胆汁酸改变比较阿卡波糖显著改变肠道菌群，而格列吡嗪无改变GuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.阿卡波糖显著影响肠道菌群的基因数量，基因丰度和生物多样性阿卡波糖100mgtid显著增加有益菌↑乳杆菌↑双岐菌↓梭菌↓拟杆菌GuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.阿卡波糖阿卡波糖治疗前阿卡波糖治疗后放线菌拟杆菌变形菌厚壁菌未分类相对丰度阿卡波糖显著提高发酵碳水化物益生菌的丰度，降低腐败蛋白和脂肪的菌丰度GEE多元相关分析：阿卡波糖100mgtid对肠道菌群的调节与主要临床获益密切相关6/17/2020Guetal.,NatComm2017GEE多变量相关分析显示，阿卡波糖所致益生菌丰度和主要临床获益密切相关，包括体重，胰岛素抵抗，血糖，等•基线时，阿卡波糖与格列吡嗪组之间的血浆BA（胆汁酸）水平无差异•治疗后，阿卡波糖组的初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例（PBA/SBA）以及游离与结合胆汁酸的比例（UnconBA/ConBA比例）增加•格列吡嗪组无差异次级胆汁酸初级胆汁酸阿卡波糖格列吡嗪治疗前治疗后治疗前治疗后阿卡波糖治疗前格列吡嗪治疗前格列吡嗪治疗后阿卡波糖治疗后*P0.01,+P0.05阿卡波糖可改变血浆胆汁酸的组成—增加游离胆汁酸，减少次级胆汁酸阿卡波糖100mgtid对胆汁酸的影响机制：宿主菌群-胆汁酸共代谢蓝斑拟杆菌普通拟杆菌多氏拟杆菌粪便拟杆菌clarus拟杆菌粪拟杆菌多形拟杆菌腐烂别样杆菌肠道拟杆菌D22菌种拟杆菌柔嫩梭菌L2-50菌种梭状芽孢杆菌肠道罗氏菌鲍氏梭菌狄氏副拟杆菌食葡糖罗氏菌HGB5菌株别样杆菌产丁酸盐罗氏菌内脏臭气杆菌沙氏别样杆菌挑剔真杆菌酸奶瘤胃球菌二氧化碳嗜纤维菌属口类329产气柯林斯菌惰性真杆菌凸腹真杆菌5139BFAA菌种瘤胃球菌死亡梭杆菌约氏乳酸菌链状双歧杆菌-假链状双歧杆菌复合物长双歧杆菌唾液链球菌纤维状霍尔德曼氏菌格氏乳酸菌前庭链球菌产甲酸草酸杆菌淀粉乳酸菌链状双歧杆菌口乳酸菌发酵乳酸菌嗜热链球菌唾液乳酸菌干酪乳酸菌GuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.阿卡波糖显著降低次级胆汁酸生成基因丰度阿卡波糖显著升高血乳酸杆菌和双岐杆菌对胆盐水解酶的贡献初级胆汁酸解偶联（BSH）7α-羟化游离胆汁酸次级胆汁酸阿卡波糖100mgtid通过影响肠道菌群增加游离胆汁酸，降低次级胆汁酸GEE多元相关分析：阿卡波糖100mgtid的临床疗效与胆汁酸改变密切相关GuY,etal.NatCommun.2017Nov27;8(1):1785.GEE多元相关分析显示阿卡波糖所致血浆胆汁酸改变与HbA1c,体重,胰岛素敏感性,血压，血脂等密切相关阿卡波糖所致游离胆汁酸升高和次级胆汁酸下降与其降糖外代谢获益相关总结获益机制结果（1）•阿卡波糖100mgtid显著改变肠道内细菌组成–乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌显著增加，腐败菌减少–二者治疗降糖作用相当，但阿卡波糖治疗后肠道菌群发生显著改变，格列吡嗪治疗后肠道菌群的变化很小；这表明阿卡波糖治疗后远端肠道菌群变化，独立于血糖水平的变化6/17/2020总结获益机制结果（2）•阿卡波糖100mgtid可显著改变血浆胆汁酸组成–阿卡波糖使血次级胆汁酸↓，游离胆汁酸↑–而格列吡嗪血浆胆汁酸组成和总量均不变–阿卡波糖治疗后的胆汁酸组成变化与临床结局相关。6/17/2020阿卡波糖-肠道菌群-胆汁酸轴的意义胆汁酸对脂代谢的影响已为人所熟知血浆胆汁酸合成胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸未结合胆汁酸粪便排出胆汁酸-脂质代谢↓SREBP-1c抑制脂质合成↑PPARα促进脂质分解代谢↑VLDL促进脂质输出刺激脂肪细胞分化→促进脂肪TG储存SREBP-1c：细胞内胆固醇调节蛋白PPARα：过氧化物酶体增殖物激活型受体LefebvreP,etal.PhysiolRev.2009Jan;89(1):147-91.近年发现，胆汁酸对糖代谢平衡有调控作用6/17/2020(T/G)CA(T/G)CDCA初级胆汁酸次级胆汁酸LCADCAMDCAUDCAHDCAHCA肠道菌群调节胆汁酸代谢o肝脏•抑制肝脏糖异生和促进肝糖原合成o肌肉和褐色脂肪组织•增加胰岛素敏感性，增加能量消耗o肠道和胰腺•调节胰岛素分泌和GLP-1水平胆汁酸构成改变，可通过下列路径激活相应器官的胆汁酸受体（FXR和TGR5等)，以维持糖代谢稳态TrendsEndocrinolMetab.2018Jan;29(1):31-41.而肠道菌群是胆汁酸发挥代谢调节作用赖以存在的生态系统6/17/2020胆汁酸在肝脏的合成胆汁酸在肠道菌群的代谢受菌群调节TrendsEndocrinolMetab.2018Jan;29(1):31-41.阿卡波糖影响菌-宿主胆汁酸代谢机制梭菌/拟杆菌↓7α羟化↓次级BA↓FXR阿卡波糖双歧杆菌/乳酸杆菌↑BSH