第六章 药品注册管理

1第六章药品注册管理2第一节药物研发与药品注册管理一、药物研究开发的现状防病治病需要；企业生存和发展的必备条件。3（一）国外药物研究开发的发展和现状创新药物开发的费用、时间、风险日益增大；创新药带来巨额利润。4制药的研发是一个耗资巨大而高风险的过程5000个化合物中只有一个被批准为新的药物5000个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加研制/临床前研究I期临床试验II期III期注册总计1-25-61-231-212-15资料来源：PhRMA年报2003802318138被筛选的化合物每个处方药的花费（百万美元）15,000-10,00051975198720005（二）我国药物研究开发的现状创新药与仿制药的比例p1436二、药物研究开发的未来趋势（一）药物研究开发的重点心脑血管药物研究老年人用药的研究手性对映体药物的研究生物技术药物研究天然药物的研究7（二）药物研究开发的途径创制新颖的化学结构模型生物技术药品的研究开发天然药物的研究开发靶向药物的研究开发模仿性新药的研究开发8（三）药物研究开发的思考与建议加大新药研究经费的投入，缓解我国新药研究开发经费严重不足的现状；完善体制，逐步使大中型企业转移到以创新研究为基础的轨道上来；大力加强我国新药基地建设。9三、国内外药品注册管理（一）药物管理立法的意义表6-1???10磺胺酏事件反应停事件11(二）药品注册管理立法的发展过程世界各国立法状况p14612（三）我国药品注册管理的发展1978年卫生部、国家医药管理局发布《新药管理办法》（试行）1985年卫生部发布《新药审批办法》1999年SDA修订发布《新药审批办法》、《新生物制品审批办法》、《新药保护和技术转让的规定》、《仿制药品审批办法》、《进口药品管理办法》1999年SDA发布《药品非临床试验质量管理规范》（试行）和《药品临床试验管理规范》（试行）2002年SDA发布《药品注册管理办法》（试行）2003年SFDA修订《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），《药物临床试验质量管理规范》（GCP）2005年《药品注册管理办法》SFDA发布2007年《药品注册管理办法》SFDA发布13（四）《药品注册管理办法》主要内容P148-150附件一：中药、天然药物注册分类及申报资料要求附件二：化学药品注册分类及申报资料要求附件三：生物制品注册分类及申报资料要求附件四：药品补充申请注册事项及申报资料要求附件五：药品再注册申报资料项目附件6：新药监测期期限表（说明：除以下情形的新药不设立监测期）14有关术语定义1、药品注册:是指国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批过程。2、药品注册申请人：是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构。153、新药申请：新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。4、仿制药申请：是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。5、进口药品申请：是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。166、补充申请：是指新药申请、仿制药申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原批准事项或者内容的注册申请。7、再注册申请：是指药品批准证明文件有效期满后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申请。药品注册申请：新药申请、仿制药品申请、进口药品申请、补充申请统称药品注册申请。17(五)我国药品注册管理机构国家食品药品监督管理局主管全国药品注册管理工作，负责对药物临床研究、药品生产和进口的审批。省、自治区、直辖市食品药品监督管理局受国家药品监督管理局的委托，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核。18药品注册司(1)拟定、修订和颁布药品的法定标准；(2)注册新药、仿制药品、进口药品、中药保护品种以及审批新药的临床试验。19国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE)CenterforDrugEvaluation国家食品药品监督管理局直属事业单位。负责新药、进口药品、仿制药品申请的技术审评。20第二节药品注册的基本概念、分类和药品命名21一、药品注册的基本概念（一）新药的定义新药，是指未曾在中国境内上市销售的药品。对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。（二）药品注册定义p15022二、药品注册分类（附件）中药，天然药物（1-9类）其中注册分类1～6的品种为新药，注册分类7、8按新药申请程序申报。新化学药品（1-6类）治疗和预防用新生物制品（1-15类）23三、新药的命名p153-154（一）药品的命名原则（二）有机化学药物的命名（三）无机化学药物的命名（四）中成药的命名（五）中药材的命名（六）各类药物制剂的命名24药品商品名称的命名（一）商品名和通用名的概念（二）药品名称规范事项（三）药品商品名称命名原则25第三节药物的上市前研究26一、药物的临床前研究（一）新药的药学研究1、新药的选题立项2、新药的药物化学研究3、新药的质量标准研究4、新药的剂型研究27（二）新药的药理、毒理学研究1）主要药效学研究：2）一般药理研究：观察主要药效以外的其它作用3）毒理学研究（1）全身性用药的毒性试验（急性、长期）（2）局部用药的毒性试验（3）特殊毒理研究（致突变、生殖毒性、致癌）（4）药物依赖性试验4）药代动力学研究要求：安全性评价遵循《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)28二、药物的临床试验药物临床研究必须经SFDA批准后实施。药物临床试验包括生物等效性试验。临床试验必须执行《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。29（一）临床试验的基本要求1．临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。（1）Ⅰ期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。要求：开放试验；病例：20-30例。30（2）Ⅱ期临床试验治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式。要求：盲法对照试验；病例：≥100对。31（3）Ⅲ期临床试验治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。要求：盲法对照和开放试验；病例：试验组≥300例。32（4）Ⅳ期临床试验新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改进给药剂量等。要求：开放试验；病例：≥2000例332．申请仿制药注册p159343．生物等效性试验生物等效性试验，是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。与已生产对照药品的生物利用度比较试验。要求：盲法或开放试验；病例：18-24例354.临床试验机构申请人应从具有药物临床试验资格的机构中选择进行临床试验。36（二）临床研究用药管理临床试验药物应当在符合GMP条件的车间，严格按照GMP要求制备、提供。申请人对临床研究用药的质量负有全部责任。临床研究药物使用由临床研究者负责，必须保证按研究方案使用于受试者；不得把药物交给任何非临床研究者。临床研究用药物不得销售。37（三）药物临床试验的实施与完成申请人完成每期临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局和有关省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门提交临床试验和统计分析报告。完成IV期临床试验后，还应当向国家食品药品监督管理局提交总结报告。临床试验时间超过1年的，申请人应当自批准之日起每年向国家食品药品监督管理局和有关省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门提交临床试验进展报告。38药物临床试验被批准后应当在3年内实施。逾期未实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临床试验的，应当重新申请。39（四）保障受试者安全承担临床试验的单位和研究者，有义务采取必要的措施，保障受试者的安全。研究者应当密切注意临床试验用药物不良事件的发生，及时对受试者采取适当的处理措施，并记录在案。临床试验过程中发生严重不良事件的，研究者应当在24小时内报告有关省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门和国家食品药品监督管理局及申请人，并及时向伦理委员会报告。40（五）境外申请人在中国进行国际多中心药物临床试验p16041三、药物非临床研究质量管理规范和药物临床试验质量管理规范P161-16542第四节药品的审批管理43一、新药的审批管理分类：（1）中药、天然药物申报资料项目（2）化学药品申报资料项目（3）生物制品申报资料项目44（一）新药申报与审批的基本要求新药注册申报与审批，分为临床试验申报审批和生产上市申报审批。省级药品监督管理部门负责初审；指定的药检所负责样品检验和申报的药品标准复核；SFDA负责对新药进行技术审批和所有资料的全面审评。45新药审批有关规定1．对下列新药申请可实行快速审批（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂，新发现的药材及其制剂；（2）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品；（3）治疗艾滋病、恶性肿瘤、罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药；（4）治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。462．对报送材料的要求申请新药注册所报送的资料应当完整、规范、数据必须真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件。外文资料应当按照要求提供中文译本。473．联合研制的新药申报多个单位联合研制的新药，可以由其中的一个单位申请注册，其他的单位不得重复申请。需要联合申请注册的，应当共同署名作为该新药的申请人。除加快审批（1）、（2）所规定的创新药物外，新药申请批准后每个品种只能由一个单位生产，同一品种的不同规格不得分由不同单位生产。48（二）新药临床试验的审批申请人填写《药品注册申请表》→PFDA：形式审查、现场考察→省药检所：注册检验（样品检验、标准复核）→SFDA：予以受理发受理通知单→技术审评→《药物临床试验批件》。4950（三）新药生产上市的审批申请人报送临床研究资料等→PFDA：形式审查、现场考察、抽连续3批样→省药检所：注册检验→SFDA：予以受理发受理通知单→全面审评→《药物注册批件》→新药证书（同时发布药品注册标准和说明书）→药品批准文号（具有《药品生产许可证》）。样品生产要求：在具有《药品生产许可证》、《药品GMP》认证证书的车间生产。5152新药再注册新药批准文号有效期5年，有效期届满，需要继续生产的，申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。再注册申报审批由SFDA委托省级药品监督管理局负责。53药品批准文号的格式为：国药准字H（Z、S、J）＋4位年号＋4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品，J代表进口药品分包装。《进口药品注册证》证号的格式为：H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号；《医药产品注册证》证号的格式为：H（Z、S）C＋4位年号＋4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品。对于境内分包装用大包装规格的注册证，其证号在原注册证号前加字母B。54新药证书号的格式为：国药证字H（Z、S）＋4位年号＋4位顺序号，其中H代表化学药品，Z代表中药，S代表生物制品。5556（四）新药