婴幼儿食物过敏及牛奶蛋白过敏的诊治

婴幼儿食物过敏及牛奶蛋白过敏的诊治陈同辛上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所•过敏的流行病学趋势及婴儿期常见过敏原•过敏的发病机理•过敏预防•过敏预防总体建议•CMPA的诊断和治疗内容过敏–全球性的健康问题•过敏：位于全球疾病的第六位，WHO•哮喘：3亿•特应性皮炎：～30%（2岁以下的儿童）•美国每年特应性皮炎医药费用：3亿6千4百万美元•食物过敏发生率:4-6%儿童•中国和发达国家一样也呈快速上升趋势30%20%30%10%30%15%Lancet1998;351:12255%儿童哮喘与过敏-国际流行病学研究儿童过敏人数急剧增加-1近几十年西方工业国家儿童特应性皮炎的流行状况Elchenfield2003上海市0岁~14岁儿童支气管哮喘患病率10年内上升了153%上海医学会儿科呼吸组.上海市0岁～14岁儿童支气管哮喘患病情况调查.临床儿科杂志,2002,20(3):146-149儿童过敏人数急剧增加-2过敏性鼻结膜炎特应性疾病的自然历程（根据Grab和Wahn1991年的研究结果）早期阻断过敏历程非常重要！过敏历程食物过敏的胃肠道症状特应性皮炎支气管哮喘食物过敏的胃肠道症状和特应性皮炎是过敏历程的早期症状易导致过敏的过敏原5种最常见的过敏原(90%)其他•牛奶•大豆•小麦•花生/坚果•鸡蛋•牛乳是婴儿最常接触和致敏的抗原•大多数普通配方由牛乳改进而来食物过敏交叉反应•同类食物交叉反应对牛奶过敏,对羊奶、马奶也可能过敏对鸡蛋过敏，对鸭蛋、鹅蛋也可能过敏•不同类食物交叉过敏对牛奶过敏，40%会对豆蛋白过敏（欧洲）因此，当婴儿发生食物过敏时，食物替代是不安全的IgE诱导过敏的简化机理，致敏阶段与发敏阶段（APC=抗原提呈细胞，Th2=T辅助细胞-2淋巴B=B淋巴细胞；TCR=T细胞抗原受体；IL-4=白细胞介素-4；IgE=免疫球蛋白E）过敏的机制:致敏阶段和发敏阶段无临床症状过敏发生的进展出生时遗传因素环境因素家族性遗传+卫生条件+++抗生素使用++免疫接种抽烟,污染无家族性遗传-卫生条件-传染性疾病生活在农村双歧杆菌Th2过敏Th1耐受Th调节成熟肠道屏障不成熟肠道屏障大分子抗原肠道屏障功能不成熟婴儿免疫应答不平衡出生后增强Th1的优势和/或削弱Th2优势，有利于减低过敏的发生Allergy过敏免疫系统早期训练益生菌适当比例DHA/ARA异体食物蛋白Protection保护过敏风险与遗传因素婴儿发生过敏性疾病的风险与遗传史的关系（Croner1992）•母乳喂养•低敏婴儿配方奶粉•母亲(及婴儿)的营养补充剂•推迟婴儿引入固体食物的时间：六个月后添加辅食一级预防的营养措施母乳喂养—最佳过敏预防措施含有分泌型IgA与食物抗原结合，附着在肠粘膜表面，阻止大分子抗原透过肠粘膜母乳是低敏的同种蛋白质，不被婴儿的免疫系统视为异种蛋白质母乳能帮助诱导口服免疫耐受母亲饮食中的外来物质保留适度的免疫原性，给婴儿的免疫系统温和的刺激双歧杆菌为主的肠道菌群亦有助于口服免疫耐受的建立母乳喂养可以预防过敏SaarinenU,Breastfeedingasprophylaxisafgainstatopicdisease:prospectivefollowupstudyutile17yearsold.Lacet.1995;346;1065-69母乳喂养明显降低特应性皮炎和呼吸道过敏发病率母乳喂养6个月配方奶粉喂养年母乳与过敏预防母乳喂养需至少4个月以上才会对预防过敏产生作用“不能纯母乳喂养，怎么办？”1749婴儿/母乳210完全母乳喂养1539母乳喂养+奶瓶O39(2,5%)22转奶期发生过敏17母乳喂养期间即发生过敏9完全母乳喂养8母乳喂养+奶瓶产房过敏Host,1988•母乳喂养•低敏婴儿配方奶粉•母体(及婴儿)的营养补充剂•推迟婴儿引入固体食物的时间：六个月后添加辅食一级预防的营养措施分子量大HighMolecularWeight致敏潜力PotentialforHypersensitivity分子量小LowMolecularWeight蛋白质分子大小和致敏性免疫系统ImmuneSystem如何降低蛋白质的致敏性?加热处理---打断构象性抗原决定基Heattreatment酶解处理---打断顺序性抗原决定基Enzymatichydrolysis根据酶水解、超高温、超滤的程度，可分为：适度水解配方(pHF)：保留部分抗原性（致敏性）完全水解配方(eHF)：几乎没有抗原性（致敏性）根据蛋白质来源，可分为：乳清蛋白或酪蛋白水解产物低敏蛋白水解产物适度水解/完全水解的不同作用完全水解eHF适度水解pHF抗原减少诱导口服免疫耐受性预防致敏几乎无抗原无主动免疫反应治疗过敏各试验组1周岁时致敏反应的发生率(n=904)0.02.04.06.08.0鸡蛋牛奶吸入性过敏原CMFpHF-WeHF-WeHF-C百分比Acceptedforpublication,JACI适度水解乳清蛋白配方可诱导口服免疫耐受0.020.040.060.0VonBerg2003Chan2002Exl2000Chandra1997Marini1996Vandenplas1995Tsai1991Vandenplas1988部分水解乳清蛋白未经处理的牛奶p=0.048p=0.004p0.05p0.02p=NSp0.05p0.05p0.05适度水解乳清蛋白配方vs牛奶配方的预防过敏研究特应性皮炎的累积发病率•母乳喂养•低敏婴儿配方奶粉•母体(及婴儿)的营养补充剂•推迟婴儿引入固体食物的时间：六个月后添加辅食一级预防的营养措施益生菌的特点•非致病性•不会被机械消化过程所破坏•不会被胃酸和胆汁消化•可以粘附于肠道上皮或在肠道内形成细菌集落•对宿主有一定益处TeitelbaumJEandWalkerWA.AnnRevNutr2002;22:107-138.厌氧菌，无活力，革兰氏阳性弯曲杆菌产酸：醋酸和乳酸pH=5.5时生长受抑不被肠道消化，在粪便中存在母乳喂养的婴儿的微生物群中大部分是双歧杆菌双歧杆菌双歧杆菌Nomenclature-B.lactisalso:B.animalissub-specieslactis,B.bifidum,strainBb12益生菌预防特应性皮炎LGGcomparedtoplacebobymothersinlasttrimesterofpregnancyandbirththrough6mobyinfants23264646010203040502yrFollow-up4yrFollow-up%ofchildrenwithatopyLGGPlaceboKalliomäkiM.,etal.Lancet2001;357:1076-1079.KalliomäkiM.,etal.Lancet2003;361:1869-1871.RR=0.51CI(0.32-0.84)RR=0.57CI(0.33-0.97)*P0.05**益生菌治疗特应性皮炎*P=0.01comparedtoEHF;SCORADrangeinparenthesisExtensivelyHydrolyzedFormula(EHF)andLGGorB.lactis13.40.110.05.010.015.0EHFEHF+LGGEHF+B.lactisSCORAD(Severityscale)after2moofformulaIsolauriE.,etal.ClinExpAllergy2000;30:1604-1610.*(4.5-18.2)(0.1-8.7)(0.0-3.8)*双歧杆菌的安全性•含双歧杆菌B.lactis的婴儿配方:15年，30个国家•15项临床试验，研究对象1800多名婴儿，半数接受了双歧杆菌B.lactis•从出生开始给婴儿喂养含双歧杆菌B.lactis的配方奶被认为是安全的(GenerallyRegardedasSafe，GRAS)•美国FDA，欧洲EFSSA，法国AFSSA已经批准其使用于初生婴儿配方•其用量和质量控制不同于其他添加物•母乳喂养•低敏婴儿配方奶粉•母体(及婴儿)的营养补充剂•推迟婴儿引入固体食物的时间：六个月后添加辅食一级预防的营养措施•4个月前不添加固体食物•4-6个月无研究•6个月后存在争议•APP建议（过敏高风险婴儿）延迟添加固体食物至6个月后延迟高致敏食物的引入至一岁以后固体食物引入与过敏预防有证据证明早期引入固体食物可能增加湿疹的风险•纯母乳喂养至少6个月•如不能母乳喂养或母乳不足，建议至少从出生至6个月使用适度水解配方•6个月后引入固体食物过敏预防总体建议牛奶蛋白过敏（CMPA）的诊断与治疗陈同辛上海交通大学医学院附属新华医院上海市儿科医学研究所在婴儿和低龄儿童CMPA/I是最常见的食物不良反应5%-15%儿童存在着疑似CMPA/I的症状发病率实际为2%-3%（激发试验结果）牛奶蛋白过敏或不耐受（CMPA/I）发生率儿童牛奶蛋白过敏和不耐受（CMPA/I）与特应性疾病的临床过程1749婴儿（1年中出生）117（6.7%）CMPA/I疑似症状39（2.2%）（1.5-2.9%）确诊CMPA/I78未确诊CMPA/I9（0.5%）（0.2-0.9%）CMPA/I母乳可抗CMPFig.1.Prospectivestudyof1-yearbirthcohortfrom1985inOdense,Denmark.CMP,cow’smilkprotein;CMPA/I,cow’smilkproteinallergy/intolerance.Some117/1749(6.7%)hadsymptomssuggestiveofcow’smilkproteinallergy/intolerance(CMPA/I)duringthefirstyearoflife.BasedoncontrolledmilkeliminationsandchallengeprocedurethediagnosisofCMPA/Iwasconfirmedin39/117,resultingina1-yearincidenceofCMPA/Iof2.2%with95%confidenceintervalof1.5–2.9%.Nineof39infantswithCMPA/Iwereconfirmedtoreactagainstcow’smilkproteininhumanmilk,correspondingto0.5%ofthebirthcohort(95%confidenceintervalof0.2–0.9%)HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2002,13(Suppl.15):23–28CMPA/I的预后（1）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2002,13(Suppl.15):23–28CMPA/I的预后（2）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2002,13(Suppl.15):23–28CMPA/I的预后（3）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2002,13(Suppl