中国甲状腺疾病诊治指南-甲亢,第9稿

1中国甲状腺疾病诊治指南甲状腺功能亢进症一、概念甲状腺毒症（thyrotoxicosis）是指血循环中甲状腺激素过多，引起以神经、循环、消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的一组临床综合征。其中由于甲状腺腺体本身功能亢进，合成和分泌甲状腺激素增加所导致的甲状腺毒症称为甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism，简称甲亢）；由于甲状腺滤泡被炎症（例如亚急性甲状腺炎、安静型甲状腺炎、产后甲状腺炎等）破坏，滤泡内储存的甲状腺激素过量进入循环引起的甲状腺毒症称为破坏性甲状腺毒症（destructivethyrotoxicosis）。该症的甲状腺的功能并不亢进。二、病因引起甲状腺功能亢进症的病因包括：Graves病、多结节性甲状腺肿伴甲亢(毒性多结节性甲状腺肿)、甲状腺自主性高功能腺瘤、碘甲亢、垂体性甲亢、绒毛膜促性腺激素（hCG）相关性甲亢。其中以Graves病最为常见，占所有甲亢的85%左右。三、临床表现临床表现主要由循环中甲状腺激素过多引起，其症状和体征的严重程度与病史长短、激素升高的程度和病人年龄等因素相关。症状主要有：易激动、烦躁失眠、心悸、乏力、怕热、多汗、消瘦、食欲亢进、大便次数增多或腹泻、女性月经稀少。可伴发2周期性麻痹（亚洲、青壮年男性多见）和近端肌肉进行性无力、萎缩，后者称为甲亢性肌病，以肩胛带和骨盆带肌群受累为主。Graves病有1%伴发重症肌无力。少数老年患者高代谢的症状不典型，相反表现为乏力、心悸、厌食、抑郁、嗜睡、体重明显减少，称之“淡漠型甲亢”（apathetichyperthyroidism）。体征：Graves病大多数患者有程度不等的甲状腺肿大。甲状腺肿为弥漫性，质地中等（病史较久或食用含碘食物较多者可坚韧），无压痛。甲状腺上下极可以触及震颤，闻及血管杂音。也有少数的病例甲状腺不肿大；结节性甲状腺肿伴甲亢可触及结节性肿大的甲状腺；甲状腺自主性高功能腺瘤可扪及孤立结节。心血管系统表现有心率增快、心脏扩大、心律失常、心房纤颤、脉压增大等。少数病例下肢胫骨前皮肤可见粘液性水肿。甲亢的眼部表现分为两类：一类为单纯性突眼，病因与甲状腺毒症所致的交感神经兴奋性增高有关；另一类为浸润性突眼，也称为Graves眼病（Gravesophthalmopathy，GO）。病因与眶周组织的自身免疫炎症反应有关。单纯性突眼包括下述表现：①轻度突眼：突眼度不超过18mm；②Stellwag征：瞬目减少，炯炯发亮；③上睑挛缩，睑裂增宽；④vonGraefe征：双眼向下看时，由于上眼睑不能随眼球下落，出现白色巩膜；⑤Joffroy征：眼球向上看时，前额皮肤不能皱起；⑥Mobius征：双眼看近物时，眼球辐辏不良。这些体征甲状腺毒症导致的交感神经兴奋性增高有关。浸润性突眼见后文专论。四、实验室检查31、血清TSH和甲状腺激素血清TSH测定技术经过改进已经进入第四代。目前国内普遍采用的第二代方法（以免疫放射法IRMA为代表，灵敏度达0.1~0.2mIU/L）和第三代方法（以免疫化学发光法ICMA为代表，灵敏度为0.01~0.02mIU/L）称为敏感TSH（sensitiveTSH,sTSH）。sTSH是国际上公认的诊断甲亢的首选指标，可作为单一指标进行甲亢筛查。一般甲亢患者TSH＜0.1mIU/L。但垂体性甲亢TSH不降低或升高。血清游离T4(FT4)和游离T3（FT3）水平不受甲状腺激素结合蛋白的影响，较总T4（TT4）、总T3(TT3)测定能更准确地反映甲状腺的功能状态。但是在不存在甲状腺结合蛋白影响因素情况下，仍然推荐测定TT3、TT4。因为TT3、TT4指标稳定，可重复性好。目前测定FT3、FT4的方法都不是直接测定游离激素的水平。临床有影响甲状腺激素结合蛋白的因素存在时应测定FT3、FT4。如妊娠、服用雌激素、肝病、肾病、低蛋白血症、使用糖皮质激素等。2、甲状腺自身抗体甲状腺刺激抗体（TSAb）是Graves病的致病性抗体，该抗体阳性说明甲亢病因是Graves病。但是因为TSAb测定条件复杂，未能在临床广泛使用，而TSH受体抗体（TRAb）测定已经有商业试剂盒，可以在临床开展。所以在存在甲亢的情况下，一般都把TRAb阳性视为TSAb阳性。TSAb也被作为判断Graves4病预后和抗甲状腺药物停药的指标。TSAb可以通过胎盘导致新生儿甲亢，所以对新生儿甲亢有预测作用。甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）的阳性率在Graves病患者显著升高，是自身免疫病因的佐证。3、甲状腺摄131I功能试验由于甲状腺激素测定的普遍开展及TSH检测敏感度的提高，甲状腺131I摄取率已不作为甲亢诊断的常规指标。T3抑制试验也基本摈弃。但是甲状腺131I摄取率对甲状腺毒症的原因仍有鉴别意义。甲状腺功能本身亢进时，131I摄取率增高，摄取高峰前移（如Graves病，多结节性甲状腺肿伴甲亢等）；破坏性甲状腺毒症时（如亚急性甲状腺炎、安静型甲状腺炎、产后甲状腺炎等）131I摄取率降低。采取131I治疗甲亢时，计算131I放射剂量需要做本试验。4、甲状腺核素静态显像主要用于对可触及的甲状腺结节性质的判定，对多结节性甲状腺肿伴甲亢和自主高功能腺瘤的诊断意义较大。五、诊断和鉴别诊断临床甲亢的诊断：①临床高代谢的症状和体征；②甲状腺体征：甲状腺肿和/或甲状腺结节。少数病例无甲状腺体征；③血清激素：TT4、FT4、TT3、FT3增高，TSH降低，一般＜0.1mIU/L。T3型甲亢时仅有TT3、FT3升高。亚临床甲亢见后文专论。Graves病的诊断标准：①临床甲亢症状和体征；②甲状腺弥5漫性肿大（触诊和B超证实），少数病例可以无甲状腺肿大；③血清TSH浓度降低，甲状腺激素浓度升高；④眼球突出和其它浸润性眼征；⑤胫前粘液性水肿；⑥甲状腺TSH受体抗体（TRAb或TSAb）阳性。以上标准中，①②③项为诊断必备条件，④⑤⑥项为诊断辅助条件。临床也存在Graves病引起的亚临床甲亢。高功能腺瘤或多结节性甲状腺肿伴甲亢除临床有甲亢表现外，触诊甲状腺有单结节或多结节。甲状腺核素静态显像有显著特征，有功能的结节呈“热”结节，周围和对侧甲状腺组织受抑制或者不显像。鉴别诊断：有甲状腺毒症表现而131I摄取率降低者是破坏性甲状腺毒症（例如亚急性甲状腺炎、安静型甲状腺炎），以及碘甲亢和伪甲亢（外源性甲状腺激素摄入过多所致甲亢）的特征。典型亚急性甲状腺炎患者常有发热，颈部疼痛,为自限性，早期血中TT3、TT4水平升高，131I摄取率明显降低，（即血清甲状腺激素升高与131I摄取率减低的分离现象）。在甲状腺毒症期过后可有一过性甲减，然后甲状腺功能恢复正常。安静型甲状腺炎是自身免疫性甲状腺炎的一个亚型，大部分患者要经历一个由甲状腺毒症至甲减的过程，然后甲状腺功能恢复正常，甲状腺肿大不伴疼痛。如果怀疑服用过多甲状腺激素引起的甲状腺毒症时，常可找到过多使用甲状腺激素的病史，并可通过测定血中甲状腺球蛋白（Tg）进一步鉴别，外源甲状腺激素引起的甲状腺毒症Tg水平很低或测不出，而甲状腺炎时Tg水平明显升高。6单纯血清TT3、TT4升高或血清TSH降低的鉴别诊断。使用雌激素或妊娠可使血中甲状腺激素结合球蛋白升高从而使TT3、TT4水平升高,但其FT3、FT4及TSH水平不受影响；甲状腺激素抵抗综合征患者也有TT3、TT4水平升高，但是TSH水平不降低；使用糖皮质激素、严重全身性疾病及垂体病变均可引起TSH降低。少数Graves甲亢可以和桥本甲状腺炎并存，可称为桥本甲亢（Hashitoxicosis），有典型甲亢的临床表现和实验室检查结果，血清TgAb和TPOAb高滴度。甲状腺穿剌活检可见两种病变同时存在。当甲状腺刺激抗体（TSAb）占优势时表现为Graves病；当TPOAb占优势时表现为桥本甲状腺炎或/和甲减。也有少数桥本甲状腺炎患者在早期因炎症破坏滤泡、甲状腺激素漏出而引起一过性甲状腺毒症，可称为桥本假性甲亢或桥本一过性甲状腺毒症。此类患者虽临床有甲状腺毒症症状，TT4、TT3升高，但131I摄取率降低，甲状腺毒症症状通常在短期内消失，甲状腺穿剌活检呈典型桥本甲状腺炎改变。六、治疗甲亢的一般治疗包括注意休息，补充足够热量和营养，包括糖、蛋白质和B族维生素。失眠可给苯二氮类镇静药（如安定片）。心悸明显者可给β受体阻滞剂，如心得安10-20mg每日3次，或美托洛尔25-50mg，每日二次。目前，针对甲亢的治疗主要采用以下三种方式：①抗甲状腺药物；②131碘治疗；③甲状腺次全7切除手术。三种疗法各有利弊。抗甲状腺药物治疗可以保留甲状腺产生激素的功能，但是疗程长、治愈率低，复发率高；131碘和甲状腺次全切除都是通过破坏甲状腺组织来减少甲状腺激素的合成和分泌，疗程短，治愈率高，复发率低。但是甲减的发生率显著增高。1、抗甲状腺药物（antithyroiddrugs,ATD）主要药物有甲巯咪唑（MMI）、丙基硫氧嘧啶（PTU）。ATD治疗Graves病的缓解率30-70%不等，平均50%。适用于病情轻，甲状腺轻、中度肿大的甲亢病人。年龄在20岁以下、妊娠甲亢、年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者均宜采用药物治疗。一般情况下治疗方法为：MMI30-45㎎/天或PTU300-450㎎/天，分三次口服，MMI半衰期长，可以每天单次服用。当症状消失，血中甲状腺激素水平接近正常后逐渐减量。由于T4的血浆半衰期7天，加之甲状腺内储存的甲状腺激素释放约需要两周时间，所以ATD开始发挥作用多在4周以后。减量时大约每2-4周减药一次，每次MMI减量5-10㎎/天（PTU50-100㎎/天），减至最低有效剂量时维持治疗，MMI约为5-10mg/天，PTU约为50-100mg/天，总疗程一般为1-1.5年。起始剂量、减量速度、维持剂量和总疗程均有个体差异，需要根据临床实际掌握。近年来提倡MMI小量服用法，即MMI15-30mg/天。治疗效果与40mg/天相同。治疗中应当监测甲状腺激素的水平。但是不能用TSH作为治疗目标。因为TSH的变化滞后于甲状腺激素水平84-6周。阻断-替代服药法（block-and-replaceregimens）是指启动治疗时即采用足量ATD和左甲状腺素并用。其优点是左甲状腺素维持循环甲状腺激素的足够浓度，同时使得足量ATD发挥其免疫抑制作用。该疗法是否可以提高ATD治疗的缓解率还有争议，该服药法未被推荐使用。停药时甲状腺明显缩小及TSAb阴性者，停药后复发率低；停药时甲状腺仍肿大或TSAb阳性者停药后复发率高。复发多发生在停药后3-6个月内。在治疗过程中出现甲状腺功能低下或甲状腺明显增大时可酌情加用左甲状腺素或甲状腺片。抗甲状腺药物的副作用是皮疹、皮肤瘙痒、白细胞减少症、粒细胞减少症、中毒性肝病和血管炎等。MMI的副作用是剂量依赖性的；PTU的副作用则是非剂量依赖性的。两药的交叉反应发生率为50%。发生白细胞减少（＜4.0×109/L），通常不需要停药，减少抗甲状腺药物剂量，加用一般升白细胞药物，如维生素B4、鲨肝醇等。注意甲亢在病情还未被控制时也可以引起白细胞减少，所以应当在用药前常规检查白细胞数目作为对照。皮疹和瘙痒的发生率为10%，用抗组织胺药物多可纠正。如皮疹严重应停药，以免发生剥脱性皮炎。出现关节疼痛者应当停药，否则会发展为“ATD关节炎综合征”，即严重的一过性游走性多关节炎。粒细胞缺乏症（外周血中性粒细胞绝对计数＜0.5×109/L＝是ATD的严重并发症。服用MMI和PTU发生的几率相等，在0.3%左右。老年患者发生本症的危险性增加。多数病例发生在ATD最9初治疗的2-3个月或再次用药的1-2个月内，但也可发生在服药的任何时间。患者的主要临床表现是发热、咽痛、全身不适等，严重者出现败血症，死亡率较高。治疗中出现发热、咽痛均要立即检查白细胞，以及时发现粒细胞缺乏的发生。建议在治疗中应定期检查白细胞，若中性粒细胞少于1.5×109/L应当立即停药。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以促进骨髓恢复，但是对骨髓造血机能损伤严重的病例效果不佳。在一些情况