中枢神经系统药物分类

第二章中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs镇静催眠药1抗癫痫药物2抗精神病药3抗抑郁药4镇痛药5神经退行性疾病治疗药物63第三节抗精神失常药AntipsychoticDrugs抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物。主要包括：•抗精神病(精神分裂症)药（Antipsychoticdrugs）•抗焦虑药(Antianxietydrugs)•抗抑郁药(Antidepressantdrugs)•抗躁狂药(Antimanicdrugs)5药物特点•具有不同程度的镇静作用•抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用•长期应用一般无成瘾性6作用机制•病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（dopamine，DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏。HOHONH2•本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。7化学结构分类•吩噻嗪类•噻吨类（硫杂蒽类）•丁酰苯类•二苯氮䓬类•其他类NSClN.HClOFNOHClSNClNN.HCl510一、吩噻嗪类1.发现和结构特点SNCH2CHN(CH3)2CH3增加侧连的碳原子数抗组织胺作用安定作用导入氯原子,使酯溶性增加更易透过血脑屏障安定作用SNCH2CH2CH2N(CH3)2.HClCl盐酸氯丙嗪异丙嗪（非那根）9ClNH2ClOOHClNHOOHClNHClNHSNSClNNSClN.HClCu150.C,pH5~6Fe200.CS,I2170.CHCl+NClNaOH,Ullmann母核+侧链2.氯丙嗪的合成路线10还原性鉴别反应（HNO3、FeCl3）•苯并噻嗪母环，易氧化NSRHOONSRO注射液在日光作用下变质，pH值下降部分病人用药后发生严重的光化毒反应3.理化性质114.体内代谢•在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化•体内代谢极复杂–在尿中存在20多种代谢物–可检测的代谢物有100多种•硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等12代谢过程NSClOOHNHSClHOONSOONHSClONSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2侧链去N-甲基侧链的氧化苯核羟化硫原子氧化135.临床应用•多方面的药理作用，安定作用较强•治疗精神分裂症和狂躁症–亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等•多巴胺神经系统与运动功能有关，因此抗精神病药可能损害运动功能，产生锥体外系副反应。–以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。6.构象特点：氯丙嗪的单晶结构多巴胺的单晶结构162位的氯原子的作用•引起分子不对称性–抗精神病作用药物的重要的结构特征•侧链倾斜于含氯原子的苯核•失去氯–抗精神病作用变弱177.吩噻嗪类药物的构效关系SNClR硫原子可由-C-或-C-C、-C=C-取代，仍具有抗精神活性。氯原子是活性必要原子。用吸电子基团取代，如-CF3，活性增加3-5倍。也可用-COCH3、-SO2N(CH3)2。侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代。此氮原子可用-C-替代仍保持药效。利用其侧链的羟基与长链的脂肪酸成酯，改变其脂溶性，可以延长其作用时间。制成供注射的长效药物，维持1～3周，特别使用于拒服药物、服药不合作以及需长期治疗的患者。SNClCH2CH2ORNNCH2CH2CH2R药名-COC6H13奋乃静庚酸酯(PerphenazineEnanthate)-COC9H19奋乃静癸酸酯(PerphenazineDecanoate)长效抗精神病药物——前药氟奋乃静(Fluphenazine)以-CF3置换结构中的-Cl得到活性更强的氟奋乃静SNCF3CH2CH2ORNNCH2CH2CH2R药名-COC6H13氟奋乃静庚酸酯(FluphenazineEnanthate)-COC9H19氟奋乃静癸酸酯(FluphenazineDecanoate)SNCF3CH2CH2OHNNCH2CH2CH2二、噻吨类（硫杂蒽类）蒽(anthracene)SCXRHSCXHR顺式(Z)反式(E)抗精神病:Z＞E；抗组胺作用：E＞ZSCHXR123456789具有与氯丙嗪相同的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E＝7:1)。临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁和焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。氯普噻吨(泰尔登)哌替啶镇痛药镇痛作用增强镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强三、丁酰苯类氟哌啶醇（Haloperidol）•镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症，重症精神病；•有锥体外系的副作用及致畸作用；•作用时间短，可将其制成癸酸酯，每月注射一次。其他同类药物药物名称R匹莫齐特pimozide氟斯必林fluspirilene五氟利多penfluridol四、二苯并二氮䓬类NNCH3R1NXR21234567891011•非典型抗精神病药物：其它机理，如拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体外系副反应较轻•典型抗精神病药物：DA受体阻断剂，锥体外系副作用大X=NH二苯并二氮䓬类X=O二苯并氧氮䓬类X=S二苯并硫氮杂䓬类•锥体外系是人体运动系统的组成部分，其主要功能是调节肌张力、肌肉的协调运动与平衡。这种调节功能有赖于其调节中枢的神经递质多巴胺和乙酰胆碱的动态平衡，当多巴胺减少或乙酰胆碱相对增多时，则可出现胆碱能神经亢进的症状•出现肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等帕金森综合征样症状•急性肌张力障碍，出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难•静坐不能，出现坐立不安、反复徘徊；迟发性运动障碍，出现口——舌——颊三联征，如吸吮、舔舌、咀嚼等，这就是锥体外系反应。27氯氮平Clozapine1.结构特点•属二苯并二氮䓬类抗精神病药•三环母核不在同一平面–使哌嗪环自由旋转受限NNNNHCl282.临床应用•广谱抗精神病药，作用强•临床用以治疗多种类型精神分裂症–锥体外系反应轻–对其他药物治疗无效的病人也可能有效NNNNHCl293.clozapine结构改造后的药物名称取代基XRR1R2氯氮平clozapine洛沙平loxapine阿莫沙平amoxapine氯噻平clothiapine304.构效关系•集中在2，5，8位的取代•得到一系列常用药物852NNNXR1R2R以氯、溴、甲基、氢等基团取代，保留中枢神经抑制剂的非典型性质。以电子O、S等排体取代，为抗精神病药。以氯、溴、甲基、氢等基团取代，具有典型抗精神病药抗多巴胺能活性。31研究目标•分开抗精神病作用与锥体外系副作用–Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍NNNNHCl32非经典的抗精神病药NNNNONOF利培酮NNNNHsCl奥氮平33第四节抗抑郁药Antidepressants34•抑郁症：情感活性发生障碍的精神失常，表现为情感活性过分低落，且常有强烈的自杀倾向。•临床症状：情绪改变、认知改变、意志与行为改变、躯体症状。•WHO估计全球3.4亿人患抑郁症，预计到2020年将是危害人类健康的第二大病症。•原因：20%去甲肾上腺素缺乏，20%5-HT缺乏，60%原因不明。抑郁症属精神病35按作用机制分类：•去甲肾上腺素重摄取抑制剂（Norepinephrinereuptakeinhibitors，NRIs）•选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（Selectiveserotoninreuptakeinhibitors，SSRIs）•单胺氧化酶抑制剂（Monoamineoxidaseinhibitors，MAOIs）•非典型抗抑郁药36一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）发现过程：37临床应用：抗抑郁和抗胆碱能作用较强，镇静作用较弱，适宜治疗内源性的抑郁症，反应性抑郁症及更年期抑郁症等。38吸收、代谢：口服吸收迅速，主要在肝脏中代谢，生成活性代谢物－地昔帕明（desipramine）丙咪嗪起效较慢；地昔帕明，是一个强效的去甲肾上腺素重摄取抑制剂，抗抑郁作用更强，目前已经单独成药。39Metabolicrouteofimipramine4041作用•本品适用于治疗–内源性抑郁症–反应性抑郁症–更年期抑郁症–也可用于小儿遗尿NNHCl42二、5-羟色胺(5-HT)重摄取抑制剂非三环类抗抑郁药外消旋体•抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其在突触间隙中的浓度，改善病人的低落情绪。•选择性强，副作用明显低于三环类。43代谢•肝脏中代谢，肾脏中消除；•二者药理活性相当，t1/2=30h；都是临床上常用抗抑郁药物。44立体结构和代谢•含手性碳原子•用外消旋体，S体的活性较强•本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除•在体内S体的代谢消除较慢ONH2FFF*45其他5-HT重摄取抑制剂三、单胺氧化酶抑制剂吗氯贝胺moclobemide单氨氧化酶是一种催化体内单胺类递质代谢失活的酶，MAO-A是抗抑郁药的主要靶点。罗氏1990年在瑞典上市