第二章-处方前研究

第二章药物制剂设计(PharmaceuticalPreparationsDesign)栾立标第一节概述一、定义：药物制剂设计：是根据临床用药需要、药物理化和生物学性质，进行药物剂型设计和处方工艺优化的研究工作。目的：药物制成适合于生产和临床应用的制剂产品。二、制剂设计主要内容：处方前研究选择合适的给药途径选择合适的剂型选择合适的辅料和工艺优化处方和制备工艺确认靶点高通量筛选优化先导化合物-成药性优化候选化合物-处方前研究临床前研究-处方工艺筛选临床研究-确定剂型和处方上市后研究-改良剂型/仿制图1新药开发中药物制剂设计相关的工作成药性（drugability)：一种化合物成为上市药品的能力。它与化合物的吸收、分布、代谢、排泄和毒性性质有关。六原则：安全性Safety有效性Effectiveness可控性Controllability稳定性Stability生产性Productbility顺应性compliance三、药物制剂设计的基本原则四、药物制剂设计需要的知识空间：辅料的知识：辅料的特性和限制，与不同剂型产品及生产的关系。制剂生产单元操作的知识：单元操作的特性、局限性、对所用辅料的限制和这些单元操作的处方。制剂设计理论知识：阐述活性成分（API）处方前研究结果与医疗需要、服用途径、剂型种类之间关系，合理设计给药途径和剂型。药剂产品生产知识：不同原辅料组合制成具有一定形态且稳健的产品，按需要的药量和需要的速度在体内释放药物，产品批内和批间均匀，贮存期内稳定。五.质量源于设计(QualitybyDesign,QbD)-制剂设计的新理念QbD理念：产品质量不是通过检验实现的，而是通过设计赋予的。定义目标产品的质量特征和关键指标系统的处方和工艺研究确定关键原料指标和关键工艺参数范围(designspace)对原料和工艺流程进行在线质控图：基于QbD理念的制剂设计和研究方法六制剂设计的基础1.给药途径的选择●口服途径(消化道及口腔):最方便途径剂型：片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液特点:需粘膜吸收起全身作用，但消化道酶和pH降解蛋白药物。环孢素口服液，软胶囊。●注射途径(血管组织):皮内、皮下、肌内、静脉、动脉剂型：各种注射剂特点：静脉注剂不经吸收，直接进入血管，药物作用迅速、吸收快；适用于急救用药和不宜口服药物（如多肽蛋白质）蛋白多肽药物的主要给药途径。●腔道给药（眼、鼻、耳、直肠、阴道、尿道）剂型：滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、栓剂、灌洗剂特点：主要用于局部治疗，有些起全身作用。有许多蛋白制剂上市。如环孢素滴眼剂，降钙素鼻喷剂。●肺部给药途径（呼吸道）剂型：气雾剂、粉雾剂特点：药粒微小(0.5μm～5μm)，奏效快，起局部作用或经肺部吸收起全身作用。如辉瑞胰岛素吸入剂上市，后撤出。●皮肤给药途径（皮肤）剂型：软膏、硬膏剂、外用溶液剂、贴剂等；特点：具有角质层吸收屏障，主要在局部起治疗作用，部分小分子药物经皮吸收起全身作用。2、剂型的确定临床需求+给药途径的特点+药物的理化性质等充分发挥药物治疗作用，保证用药安全及使用方便，使在全身或局部起作用。给药途径的不同，药物的吸收速度与吸收量会不同，必须选择符合临床治疗要求的剂型。药物对消化道有不良作用或易被消化酶破坏或被胃液分解时，必须考虑非口服给药剂型或采取加入保护剂等措施。常用剂型中药物的吸收过程：3.制剂的评价与生物利用度体外实验：如含量或活性，注射剂澄明度、片剂释放度等。生物利用度（药物被机体吸收、利用的程度）评价药物制剂。通过药时曲线可定量地分析药物制剂在体内动态变化规律性和特点，可以求出各种药物动力学参数，如：峰浓度Cmax——反映药物的吸收量的多少；达峰时间tmax——反映药物的吸收速度及有无潜伏期；AUC（曲线下面积）——反映药物被机体吸收利用程度。表观分布容积Vd——反映药物在体内的分布情况；平均滞留时间（MRT）——反映药物在机体内滞留长短；ka、ke为吸收、消除速率常数。绝对生物利用度：Ｆ绝＝AUCpo／AUCiv100%相对生物利用度：Ｆ相对＝AUCpo（样）/AUCpo（标）100%药物动力学参数tmax，Cmax，AUC等反映药物制剂在机体内释放、吸收、分布、消除的最基本参数，可以指导优选给药方案、改进药物剂型、提供高效、速效、长效、低毒，低副作用的药物制剂的研究工作和制剂的评价。毒理学和药效学第二节处方前的研究处方前研究（Preformulation)：在制剂设计前，对候选化合物的化学、物理以及体内生物学性质等进行一些列的研究。研究内容：药物结构鉴定理化性质(溶液性质）：需灵敏、快捷的分析方法固态性质：稳定性生物药剂学研究一、蛋白质药物结构鉴定1.Primarystructure:●AminoAcidCompositionandProteolyticMapping●Protein’ssize（MＷ）：Electrophoretictechniques：SDS-PAGESize-exclusionHPLCwithmultianglelight-scatteringdetectorMassspectrometry：MALDI-TOFMSandLC-MS2.Secondarystructure●CircularDichroism(CD)differencesintheabsorptionofleft-handedandright-handedcircularlypolarizedlightwhicharisesfromanopticallyactive(chiral)molecule.●FourierTransformInfrared(FTIR)Theamidebands(intensityandfrequency)3.Quaternarystructure●DisulfideBondDetermination(ProteolyticMapping)●ProteinFluorescence(fromTrpresidues)一、药物溶液理化性质（一）pKa和pI1、Handerson-Hasselbach公式：pKa和pH的关系[A-]对弱酸性药物pH=pKa+log---------[HA][B]对弱碱性药物pH=pKa+log----------[BH+]●药物溶解度S=S0+SAS0为非解离型分子溶解度（又称固有溶解度）SA：解离型分子的溶解度2、pIofproteinpI=(pK1+pK2+pK3...+pKn)/nn:ionizablegroups3、pKa测定：pKa值为50％的酸（或碱）被中和时的pH值。4.DeterminationofpI:pIofaproteinisthepHatwhichitcarriesnonetelectricalcharge.●isoelectricfocusing(IEF)●ionexchangechromatography(IEC)●capillaryelectrophoresis(CE)(二)溶解度（Solubility）1、溶解度测定意义溶解度系指在一定的温度下，药物在溶剂中达到达到饱和平衡时药物的浓度。溶解度大小决定注射剂的成败。2、影响溶解度的主要因素：●pH：S=S0+SA●成盐的种类●盐的浓度●溶剂的极性●温度2、溶解度测定：(1)平衡溶解度法测定（小分子药物）溶剂有水，0.9％NaCl，0.1molHCl和pH7.4的缓冲液。(2)Determinationofapparentsolubilityofprotein●toconcentrateaproteinsolutionusingasemipermeablemembranewithcentrifugationuntilthehighestproteinconcentrationisreached.●tolyophilizeaproteinorpeptideandthenaddwatertothepointwhereundissolvedmaterialisbarelypresent.●Whenalimitedamountofproteinisavailable.todeterminesolubilityinPEGsolution(typically1–9%)thenextrapolatethesolubilityto0%PEGtodetermineaqueoussolubility.（三）固有溶出速度恒定表面法测定：200mg原料药压成1.3cm的圆片，在一定溶出条件下（如100rpm，500ml介质）测定，计算固有溶出速度常数（intrinsicdissolutionrateconstants,Kint）。Noyes－Whitney公式：dc/dt=SD/Vh(Cs-C)dW/dt=SDCs/h(Cs-C)式中S小片表面积，D药物扩散系数，V溶出介质体积，W为溶解的药量,h扩散层厚度，Cs饱和溶液浓度，C时间t时药物浓度。如果Cs》C（C15%Cs），则积分式：W＝SDCst/h或W/S＝DCst/hW/S-t直线，其斜率等于Kint。单位常用mg•cm-2•min-1。Kint1mg•cm-2•min-1，其吸收不受溶出速度的限制。(四)油水分配系数（PartitionCoefficient,P）1、定义P(如辛醇/水，氯仿/水)：平衡时药物在两相中固有溶解度之比。P=(Co/Cw)equilibrium2、分配系数测定P=(Co×Vo/Cw×Vw)equilibrium如Cw太小，P=(Co×Vo/(Co×Vo–Cw1VW1)式中o,w表示平衡时参数。W1表示测定前药物饱和水溶液参数如Cw值包含解离型和非解离型浓度，计算P为表观分配系数3、意义□logP1,亲脂性药物，logP4，水溶性太小logP1，亲水性药物二、药物的固态性质（一）盐型：钠盐、钾盐、精氨酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、富马酸等结晶度、溶解度、渗透性、刺激性、熔点、多晶型Table.MW,logPandsteadystatefluxvaluesofibuprofenionicdrugsaltsFigure.Aplotofbisulphate(triangle),besylate(square)andclopidogrel(diamond)ionisationasafunctionofsolutionpH（三）多晶型（polymorphism）1、定义和意义:●同一药物具有一种以上的晶格排列和晶胞参数，称为多晶型现象。●晶型不同，密度、熔点、溶解度、稳定性和机械强度等）不同。●引起体内吸收和生物利用度等药品质量差异。药物：醋酸可的松，无味氯霉素、利托那伟等如利托那韦胶囊混悬剂和软胶囊（冷藏）。2、晶型的基本分类稳定型亚稳定型:高能态，熔点低，溶解度大，溶出速度大。不稳定型:溶解度和溶出速率更大，但不稳定。亚稳定型或不稳定型→稳定型不过转变时间不一，有的几分钟，有的需几年。假晶型或溶剂化物：溶剂分子以一定的计量比结合在化合物的晶格中无定形：分子的无序排列(堆积)形成，结晶度为零3、研究多晶型的方法(1)溶出速度法：(2)X射线衍射法：每一种晶型代表不同的晶格排列，因而X射线谱不同。(3)红外分析法：不同的晶格排列将影响分子中键的能量而改变红外光谱。(4)热台显微镜：当加热到相变点时，晶体出现双折射现象和（或）外表变化。多晶型是化学药物的普遍现象；(5)差示扫描量热法(DSC)与差示热分析法(DTA)：(二）ThermalTransitionMidpoint(Tm)ofprotein●Tm:thetemperatureatwhichequalamountsofnativeanddenaturedformsexistinequilibrium.●DeterminingTm:differentialscanningcalorimetry(DSC)●profileofTm-pH:selectingtheoptimalpHf