CINV化疗相关呕吐

1化疗所致恶心与呕吐(CINV)发生机制及治疗策略2•了解CINV的发生机制及多种被认为起主要作用的调节因子•了解化疗的不同致吐分类中的CINV发生率•了解CINV的多种危险因素学习目的23预防呕吐药物的研发历史5-HT3=5羟色胺受体类型3;NK1=神经激肽1.吩噻嗪(多巴胺)地塞米松大剂量胃复安(羟色胺)联合疗法确定预测变量首个5-HT3受体拮抗剂进一步了解迟发性呕吐地塞米松和5-HT3受体拮抗剂联合疗法首个NK1受体拮抗剂(P物质)1960s1970s1980s1990s2000s3CINV的病理生理学45脑干呕吐中枢1,2•最后区–化学受体激发区(CTZ)•孤束核•迷走神经运动背核•P物质/神经激肽1(NK1)受体1•羟色胺/5-HT3受体1CINV的解剖学GI迷走神经传入神经纤维1•羟色胺/5-HT3受体•P物质/NK1受体1.HeskethPJetal.EurJCancer.2003;39(8):1074–1080.2.GrunbergSM，HeskethPJ.NEnglJMed.1993;329(24):1790–1796.IllustrationbyKirkMoldoff.56CINV产生的途径1化疗细胞损伤CTZ活化活化呕吐中枢增加传出输入至靶器官导致呕吐增加传入输入至CTZ和呕吐中枢•血液•脑脊液1.HeskethPJ，BlanchardEM.In:DeVitaVTJretal.8thed.Cancer:Principles&PracticeofOncology.LippincottWilliams&Wilkins;2008:2639–2646.IllustrationbyKirkMoldoff.•神经活性剂的释放•迷走神经活化67•中枢机制–化疗药物活化CTZ–CTZ活化导致不同神经递质的释放,从而刺激呕吐中枢•外周机制–化疗药物导致胃肠道黏膜的刺激和损伤，结果导致神经递质的释放–受体活化后经迷走神经向呕吐中枢传递信号•混合机制–一些化疗药物可同时活化中枢机制和外周机制CINV的病理生理学11.HeskethPJ，BlanchardEM.In:DeVitaVTJretal.8thed.Cancer:Principles&PracticeofOncology.LippincottWilliams&Wilkins;2008:2639–2646.78参与呕吐的神经递质1呕吐反射羟色胺P物质阿片类多巴胺组胺乙酰胆碱1.HeskethPJetal.EurJCancer.2003;39(8):1074–1080.89参与CINV的神经递质1CINV羟色胺P物质1.HeskethPJetal.EurJCancer.2003;39(8):1074–1080.910羟色胺和5-HT3受体通道•该通道在使用大剂量胃复安时首次被认识。1•5-HT3受体拮抗剂提供了一种改善治疗的选择。2–对急性呕吐有效；对延迟性呕吐的疗效不稳定•作用的主要机制应属于外周机制。21.MinerWD，SangerGJ.BrJPharmacol.1986;88:497–499.2.HeskethPJetal.EurJCancer.2003;39(8):1074–1080.1011P物质和NK1受体通道•P物质传递有害的感觉信息至大脑(如，痛觉信号)。1•高密度P物质/NK1受体分布的大脑区域与呕吐反射有关。2,3•NK1受体阻断作用的主要机制应是中枢机制。4–对急性和延迟性呕吐均有效–与5-HT3受体拮抗剂和糖皮质激素联合可增强致吐作用1.DeVaneCL.Pharmac其他apy.2001;21(9):1061–1069.2.HargreavesR.JClinPsychiatry.2002;63(suppl11):18–24.3.HeskethPJetal.EurJCancer.2003;39(8):1074–1080.4.HeskethPJ.SupportCareCancer.2001;9(5):350–354.11常见药物呕吐类型中CINV的发生率和危险因素121358%0%10%20%30%40%50%60%70%发生CINV患者比例中致吐性化疗CINV的发生率:中致吐性化疗1止吐疗法第1天:昂丹司琼(8mgP.O.bid)and地塞米松(20mgP.O.)第2&3天:昂丹司琼(8mgP.O.bid)P.O.=口服;bid=每日2次.A定义为完全应答（无呕吐和使用挽救药物）1.WarrDGetal.JClinOncol.2005;23:2822–2830.尽管使用了5-HT3受体拮抗剂和皮质类固醇，临床试验显示患者仍会发生CINV。a第1–5天131448%0%10%20%30%40%50%60%70%发生CINV患者比例高致吐性化疗P.O.=口服;bid=每日2次;I.V.=静脉注射.A定义为完全应答（无呕吐和使用挽救药物）1.WarrDGetal.JClinOncol.2005;23:2822–2830.第1–5天14尽管使用了5-HT3受体拮抗剂和皮质类固醇，临床试验显示患者仍会发生CINV。a止吐疗法第1天:昂丹司琼(32mgI.V.)and地塞米松(20mgP.O.)第2-4天:昂丹司琼(8mgP.O.bid)CINV的发生率:高致吐性化疗115CINV:可预见性和可预防性•CINV是化疗常见的、通常可预见和可预防的不良反应。1•化疗第一个周期时考虑使用CINV预防性措施。2•CINV对患者整体化疗过程有负面作用。3•在首次化疗时预防CINV可以降低之后的化疗周期中预期性CINV的发生风险。41.LauPMetal.SupportCareCancer.2004;12(9):626–633.2.KrisMGetal.JClinOncol.2006;24(33):2932–2947.3.OsobaDetal.SupportCareCancer.1997;5(4):307–313.4.AaproMSetal.SupportCareCancer.2005;13(2):117–121.1516癌症类型/化疗方案临床试验中报告的CINV比例%，按级别级别1级别2级别3级别4所有级别乳腺癌蒽环类+环磷酰胺(AC)1恶心:43呕吐:21321675118242卵巢癌顺铂+紫杉醇2NV:344017-91腹腔顺铂3NV:8282肺癌顺铂+培美曲塞458226-NV:86常见高致吐性化疗方案中CINV的发生率NV=恶心和呕吐.1.JonesSEetal.JClinOncol.2006;24:5381–5387.2.NeijtJPetal.JClinOncol.2000;18(17):3084–3092.3.PiccartMJetal.IntJGynecolCancer.2003;13(suppl2):196‒203.4.ManegoldCetal.AnnOncol.2000;11:435-4401617癌症类型/化疗方案临床试验中报告的CINV比例%，按级别级别1级别2级别3级别4所有级别乳腺癌多西紫杉醇+环磷酰胺(TC)1恶心:38呕吐:913521115314卵巢癌卡铂+紫杉醇2NV:331214-59肺癌卡铂+紫杉醇3NV:24258259大肠癌FOLFOX64恶心:39呕吐:22251733006740FOLFIRI4恶心:29呕吐:173023138027250常见中致吐性化疗方案中CINV的发生率NV=恶心和呕吐;FOLFOX6=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+奥沙利铂;FOLFIRI=5-氟尿嘧啶+亚叶酸+伊立替康。.1.JonesSEetal.JClinOncol.2006;24:5381–5387.2.NeijtJPetal.JClinOncol.2000;18(17):3084–3092.3.BradleyJDetal.JClinOncol.2005;23:3480–3487.4.TournigandCetal.JClinOncol.2004;22:229–237.1718CINV的危险因素1•患者特征•化疗-特异性因素1.NavariRM.JSupportOncol.2003;1(2):89–103.1819CINV的危险因素:患者特征1•女性•50岁以下•低剂量酒精摄入史(1.5oz/day)•晕车史•孕期晨吐史•既往CINV史•焦虑21.NavariRM.JSupportOncol.2003;1(2):89–103.1920CINV的危险因素:化疗特异性因素•使用致吐方案，例如1,2:–AC(蒽环类+环磷酰胺)3–含卡铂的方案3–含顺铂的方案3–含环磷酰胺的方案3–FOLFOX/FOLFIRI（奥沙利铂+5-氟脲嘧啶+亚叶酸/伊立替康+亚叶酸+5-氟脲嘧啶）4,5–ABVD方案（阿霉素+博莱霉素+长春新碱+达卡巴嗪）6•静注时间短2•重复化疗周期11.NavariRM.JSupportOncol.2003;1(2):89–103.2.HeskethPJ.Oncologist.1999;4(6):191–196.3.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Anti呕吐—V3.2011.NationalComprehensiveCancerNetwork.，2011.4.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ColonCancer—V3.2011.NationalComprehensiveCancerNetwork.，2011.5.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:RectalCancer—V4.2011.NationalComprehensiveCancerNetwork.，2011.6.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:Hodgkin淋巴瘤—V2.2010.NationalComprehensiveCancerNetwork.，2011.2021顺铂:高致吐性化疗原型1•顺铂是许多癌症治疗方案中的基石。•呕吐的风险普遍存在：–所有患者均会发生呕吐(无止吐药时呕吐的风险99%)。•致吐特征研究透彻，作为止吐测试的模型:–对顺铂有止吐疗效，预示对其他化疗药物也有止吐疗效。1.KrisMGetal.JClinOncol.2006;24(33):2932–2947.2122顺铂：CINV双相模式1•给药24小时内呕吐强度最大•化疗后第2-5天为明显的第二个阶段1.AdaptedfromTavorathR，HeskethPJ.Drugs.1996;52(5):639–648.©1996.UsedwithpermissionfromAdisInternationalLimited.22最强最弱呕吐强度急性延迟性时间，天23呕吐：单相和双相模式的比较11.ReprintedfromMartinM.Oncology.1996;53(suppl1):26–31.UsedwithpermissionfromS.KargerAG，Basel.23—顺铂—环磷酰胺/卡铂呕吐强度时间，天24急性(第1天)延迟性(第2–5天)主要羟色胺-依赖机制(外周)主要P物质-依赖机制(中枢)CINV