口服缓控释制剂微环境pH调控技术研究进展_范云周

:国家科技重大专项———综合性新药研究开发技术大平台资助项目(2009ZX09301-002);重大新药创制科技重大专项———军队特需药品保密专项(2008ZXJ09010-001):范云周,男,硕士研究生　　研究方向:口服缓控释给药系统　　＊:高春生,男,副研究员　　研究方向:新型药物递送系统　　Tel:[phone]　　E-mail:[e-mail]·综　述·口服缓控释制剂微环境pH调控技术研究进展范云周1,2,杨美燕1,高春生1,2＊(1.军事医学科学院毒物药物研究所,北京100850;2.河南大学药学院,河南开封475004):　介绍近年来微环境pH(pHM)调节剂和调控技术在口服缓控释制剂中的最新研究和应用进展。　对已有文献进行综合分析与归纳。　pHM调节剂在口服缓控释制剂中被用作增溶剂和控释调节剂,已出现有机酸类、高聚酸类和碱化剂3种类型,其理化性质如pKa和溶解度是处方设计的关键,可决定缓冲容量和滞留时间,进而调控药物释放模式,目前已在口服缓控释制剂非pH依赖性释药、双相释药和延迟释药等方面得到广泛应用。:口服缓控释制剂;微环境;pH调节剂;非pH依赖性释放;双相释药:R944　　　:A　　　:1001-2494(2011)12-0913-04　　口服缓控释制剂一直是医药工业重点研究和发展的方向,其中通过调控片剂的释药模式来实现药物的增效减毒是制药工业最具需求和实用的制剂新技术。众所周知,95%以上的药物属弱酸性或弱碱性药物,其溶解度呈pH依赖性,胃肠道不同部位的不同pH环境往往会导致口服给药后的释放不规则或吸收不完全[1]。因此,实现口服缓控释制剂中弱酸性或弱碱性药物的非pH依赖性释放是提高生物利用度、减少个体间差异、保证药物临床疗效的重要措施[2]。微环境pH(microenvironmentpH,简称为pHM)是指口服缓控释固体制剂遇水释药过程中其内部药物粒子周围微环境即饱和溶液的pH,在口服缓控释制剂的处方中加入酸化剂或碱化剂将pHM调控至一定范围内,控制药物释放,不依赖于介质环境pH[3-4]。药物溶解度和其pKa值以及pHM之间存在量化关系,可用Henderson-Hasselbalch方程来表示:①对于弱碱性药物,S=S0[1+10(pKa-pH)];②对于弱酸性药物,S=S0[1+10(pH-pKa)],其中S为表观溶解度,S0为特性溶解度。部分弱酸或弱碱性药物的溶解度、pKa和pH的具体数值更确　　切地表明了上述的量化关系,见表1。而药物溶解度又与口服缓控释制剂的药物释放速率直接相关,根据Noyes-Whitney方程(dC/dt=KS(CS-C),对于弱碱性药物,其释药速率dC/dt=KS0(1+[H+]/Ka);对于弱酸性药物,其释药速率dC/dt=KS0(1+Ka/[H+])。可见,弱碱性药物的释放速率随pH升高而减慢,而弱酸性药物则相反。当含有pHM调节剂的缓控释制剂进入胃肠道后,因pHM调节剂的存在会使释药系统内pHM维持相对恒定,从而使药物呈非pH依赖性释放。因此,pHM调控技术是利用pHM调节剂对pHM进行调控,增加或降低药物的溶解度,从而实现缓控释制剂按预设模式释放药物,而和环境pH无关。虽然其设计原理比较简单,但调控药物释放的效果却非常突出,目前已在口服缓控释制剂非pH依赖性释药、双相释药和延迟释药等方面得到广泛应用[2-5,14]。本文在Badawy等[1]和Bassi等[15]基础上对pHM调节剂作进一步详细分类,并对其在口服缓控释系统设计中的关键因素如缓冲容量、滞留时间等进行较为系统的综述,以期对该技术的深入研究和广泛应用起一定的借鉴和指导作用。1　部分弱酸、弱碱性药物的pKa值与溶解度数据药物类型药物名称pKa溶解度/mg·mL-1文献弱碱性药伊拉地平　　11.40.114(pH1.2);0.009(pH6.8)[7]盐酸维拉帕米8.6150(pH1.2);2.71(pH6.8);0.75(pH7.4)[9]盐酸奥昔布宁8.0754(pH1.2);1.24(pH6.8);0.021(pH10.2)[11]盐酸丙哌维林7.47.31(pH5.51);0.57(pH6.62)[12]甲氧苄啶　　6.615.5(pH5.5);0.5(H2O)[1]双嘧达莫　　6.118.2(pH2.9);8.63(pH3.0);0.003(pH6.2)[3]弱酸性药氯诺昔康　　5.50.006(pH1.2);0.021(pH5.1);0.305(pH6.8)[5]双丙戊酸钠　4.61(pH1.0);200(pH6.8)[10]醋氯芬酸　　4.70.012(pH1.2);0.055(H2O);4.962(pH6.8)[8]替米沙坦　　4.50.522(pH1.2);0.003(pH6.8)[6]联苯乙酸　　4.30.01(pH1.2);5(pH7.5)[13]·913·中国药学杂志2011年6月第46卷第12期　　　　　　　　　　　　　ChinPharmJ,2011June,Vol.46No.121　pHMpHM调节剂目前已有有机酸类、高聚酸类和碱化剂3种类型,能降低或升高片剂骨架内的pHM,从而提高弱碱性或弱酸性药物的溶解度[6-8]。常见的典型pHM调节剂及其理化性质见表2[16-17]。1.1　有机酸类有机酸类如脂肪酸(DA)、抗坏血酸(AA)、富马酸(FA)、酒石酸(TA)、琥珀酸(SA)、柠檬酸(CA)等已广泛用于调节弱碱性药物的释放。在酸性环境中,有机酸作为惰性填充剂,药物因本身溶解度较高而扩散出来;在碱性环境中,有机酸溶解,药物粒子周围pH发生酸性转变,从而增加药物溶解度、提高浓度梯度和增大扩散驱动力[18-19]。除了作为pHM调节剂以外,有机酸类还起到一定致孔剂的作用。Steubel等[9]以盐酸维拉帕米为模型药,分别以水不溶性乙基纤维素(EC)和水溶性羟丙甲基纤维素(HPMC)为骨架材料制备骨架片,通过加入有机酸FA、SA和DA等维持骨架片内低pHM的方法,从而实现药物非pH依赖性释放,实验还证明,通过添加肠溶聚合物醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPM-CAS)调节处方渗透性的方法并不能达到上述目的。Kranz等[20-21]以ZK811752为模型药,FA为酸化剂、乳糖为填充剂、KollidonSR为骨架材料,制备了非pH依赖性骨架片(单-单元制剂)和微片(多-单元制剂)。1.2　高聚酸类高聚酸类pHM调节剂包括甲基丙烯酸类EudragitL100-55(尤特奇L100-55)和丙烯酸类Carbopol71G(卡波姆71G)等,它们不仅能提高弱碱性难溶药物的释放,而且是骨架成型材料,是集pHM调节和骨架成型于一体的双功能辅料。其优点是:相对分子质量高,扩散系数小;溶解度低,在骨架中滞留时间长;易于粉末直接压片。高聚酸类属于肠溶聚合物,通常作为致孔剂使用,通过调节处方渗透性增加药物在碱性环境下的释放[1];由于其显酸性,可用作pHM调节剂。Tatavarti等[22]的研究结果显示,EudragitL100-55和Carbopol71G均能增加弱碱性药物盐酸罂粟碱缓释骨架片中的药物释放。为了考察EudragitL100-55提高盐酸罂粟碱释放的机制,作者用水溶性乳糖代替高聚酸,结果显示,孔　　2　常见的典型pH调节剂及其理化性质调节剂类型调节剂名称pKapH(ρ,mg·mL-1)有机酸富马酸3.03,4.542.15(5)柠檬酸3.13,4.76,6.402.2(10)琥珀酸4.2,5.62.7(12)抗坏血酸4.17,11.572.1-2.6(50)高聚酸尤特奇L100-55--卡波姆71G6.0±0.52.7-3.5(5)碱化剂氧化镁-10.3(饱和)氢氧化镁-9.5-10.5(饱和)碳酸氢钠6.35,11.338.3(0.1mol·L-1)柠檬酸钠6.47.0-7.9(50)三羟甲基氨基甲烷8.0610.5-11.5(50)葡甲胺9.510.5(10)隙率增加并不能提高药物释放,排除了其渗透性调节作用;微型电极测定骨架pHM显示pHM调节为主要机制。除了和类型有关以外,pHM调节剂的调节效果还受药物性质的影响。Tatavarti等[2]以甲氧苄啶为模型药,比较了EudragitL100-55和有机酸类pHM调节剂的作用效果。结果显示,有机酸类能够明显提高药物释放,而EudragitL100-55对药物释放几乎没有影响。原因在于高聚酸能够与具有缓冲作用的2种物质(释放介质和药物)产生竞争作用,碱性药物能够中和一部分高聚酸,从而减弱其pHM调节作用。1.3　碱化剂碱化剂包括碳酸钠(Na2CO3)、碳酸氢钠(NaHCO3)、磷酸氢钙(DCP)、氧化镁(MgO)、氢氧化镁[Mg(OH)2]、柠檬酸钠(SC)、三羟甲基氨基甲烷(THAM)、葡甲胺、EudragitE100等。Rao等[10]以双丙戊酸钠为模型药、HPMCK4M为骨架材料制备骨架片,比较了EudragitE100和DCP2种碱化剂对药物释放的影响。结果显示,EudragitE100能显著提高药物在酸性介质中释放,药物释放呈非pH依赖性,而无机盐类DCP因缓冲容量有限、相对分子质量小、溶解度高、以及滞留时间短等其调节作用不明显。Riis等[4]以异戊二烯基三羟黄烷酮为模型药,以KollidonSR为骨架材料制备微片,比较了水溶性与难溶性碱化剂对药物释放的影响,结果显示,水溶性Na2CO3和SC不能实现药物非pH依赖性释放,而难溶性Mg(OH)2和MgO则能维持微片内高pHM相对稳定长达10h。Pygall等[17]以联苯乙酸为模型药,以SC为碱化剂、以不同规格HPMC为骨架材料制备缓释片,研究药物的释放机制。结果显示,SC提高pHM作用时间较短,但能相应增加HPMCE4M和HPMCK4M骨架片初期药物释放,其中含HPMCE4M的处方失去缓释特性。随后,Pygall等[17]又比较研究了THAM和SC作为骨架片内部缓冲物质的适用性。因THAM的pKa高、相对分子质量低,其提高pHM的作用持续时间长,上述结果能对弱酸性药物HPMC骨架系统中缓冲物质的选择提供借鉴。2　pHMpHM调节剂的pH缓冲容量、滞留时间等是调控药物释放的主要影响因素。此外,pHM调节剂、药物以及聚合物之间的相互作用等也可影响缓控释制剂的药物释放。2.1　pH缓冲容量pH缓冲容量表示pHM调节剂的pH缓冲能力大小,与其性质和浓度有关,是在选择pHM调节剂时需要参考的一项重要指标。2.1.1　性质　pHM调节剂调节pHM的持续时间和程度首先取决于其自身的理化性质。例如有机酸类pHM调节剂,应具有较高的酸性强度(低pKa)和酸性条件下相对较低的溶解度以使其长时间滞留于骨架内。Varma等[11]用百里酚蓝(0.01mg·mL-1)测定含FA(10%)奥昔布宁骨架片的酸度,结果显示,骨架片片芯8h内保持红色,说明在8h内其pHM2.8。Tatavarti等[2]用微型电极直接测定含pHM调节·914·ChinPharmJ,2011June,Vol.46No.12　　　　　　　　　　　　　中国药学杂志2011年6月第46卷第12期剂(30%)的甲氧苄啶骨架片pHM,结果显示,含FA、MA和CA骨架片的pHM分别为3.3、3.9和4.9,而未含pHM调节剂的对照骨架片则为6.96。Siepe等[3]定量测定了含pHM调节剂骨架片横截面平均pHM(pHMav)。在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放试验显示,1h时pHMav值FACASAAA,说明主要受其酸性强度的影响。2.1.2　浓度　pHM调节剂须达到一定的浓度阈值才能发挥其pHM调节作用。Varma等[11]发现,高浓度的FA(10%)能有效逆转盐酸奥昔布宁溶解度的pH依赖性,而低浓度(5%)虽然也能增加药物在缓冲液中释放,却不能达到pH非依赖性,原因可能是FA的量不足以维持目标pHM。Siepe等[19]在保持缓释骨架片中双嘧达莫和