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口服降糖药物的应用2007.04口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖，治疗的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水平,以防止和延缓并发症的发生和发展临床实践证明:单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2型糖尿病患者发病初期有效。大部分(约占90%以上)的2型糖尿病患者是需用药物治疗的口服抗糖尿病药(OAD)降糖药(OHA)抗高血糖药(AHA)SU胰岛素促泌剂(格列本脲,格列吡嗪,格列齐特,格列喹酮,格列美脲)非SU胰岛素促泌剂(瑞格列奈,那格列奈)双胍类(二甲双胍)α糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)噻唑烷二酮类(罗格列酮,吡格列酮)..口服抗糖尿病药（OAD）类型理想的口服抗糖尿病药应具备：良好的安全性和满意的降糖效果方便的服药方法，具有很好的口服药依从性，便于长期遵医嘱治疗改善血糖的同时，不加重其他代谢障碍提高病人的生活质量评价抗糖尿病药物疗效的新标准除降血糖外还应能减少β细胞的脂毒性（即降低游离脂肪酸浓度）改善或消除胰岛素抵抗或高胰岛素血症纠正或改善脂代谢紊乱（高甘油三脂）增加纤溶作用、减少血栓形成各类口服抗糖尿病药的作用部位↑诺和龙(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲类胰腺胰岛素分泌受损葡萄糖↓葡萄糖苷酶抑制剂肠道高血糖↑HGP肝脏↓葡萄糖摄取肌肉脂肪↓二甲双胍±胰岛素增敏剂↑二甲双胍↑胰岛素增敏剂磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）作用机制1.对胰岛的作用——刺激胰岛素分泌与β细胞膜上SU-R结合→抑制H+-K+-ATP酶,关闭K+通道→K+外流减少,β-cell膜除极→Ca2+通道开放,Ca2+内流→INS分泌颗粒外排→INS分泌增加故降糖作用有赖于存在相当数量有功能的胰岛β细胞2.胰外降血糖作用改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性磺脲类药物的胰外降血糖作用磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Müller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其ΔPI/ΔBG比值的排列顺序如下：格列美脲格列吡嗪格列齐特格列本脲表明格列美脲的胰外作用最强。磺脲类药物种类第一代甲磺丁脲(tolbutamide)(D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)(优降糖)格列奇特(gliclazide)(达美康)格列吡嗪(glipizide)(美吡达)格列喹酮(gliquidone)(糖适平)第三代格列美脲(glimepiride)(亚莫利)磺脲类药物药代动力学化学成分格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲(优降糖）(达美康)(美吡达)(瑞易宁)(糖适平)(亚莫利)达峰时间3~4h3~4h1~2h6~12h2~3h2~3h半衰期6~12h6~12h2~4h2~4h1.5~3h9h药效时间16~24h10~20h8~12h24h8~12h24h清除途径50%尿60~70%尿90%尿90%尿5%尿60%尿50%粪便20~30%粪便10%粪便10%粪便95%粪便40%粪便代谢物有降糖作用抑制血小板抑制血小板聚集降血糖聚集降血糖脂降糖效果++++++++++++++++++磺脲类药物主要的不良反应低血糖：不易早期察觉（和胰岛素相比）且持续时间长导致永久性神经损害，老年人使用应从小剂量开始。格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲低血糖+++++++++各种药物低血糖危险：磺脲类药物主要的不良反应过敏反应—药疹（不常见，较轻）血液学异常：溶血性贫血，血小板减少，粒细胞缺乏肝功能异常（偶见）体重增加磺脲类药物应用非肥胖的2型糖尿病的首选（临床选择用药依据各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间）可与其他降糖药物联合应用在下列情况下不宜使用a.1型糖尿病b.妊娠或哺乳期c.肝功能不全d.有严重感染、创伤、应激格列奈类药物（Meglitinide）作用机制以瑞格列奈(诺和龙)为例，与SU比较：相同点：也是通过与SUR1结合，关闭β细胞膜中ATP依赖性钾通道,使β细胞膜去极化,钙通道开放钙离子内流增加,最终促进β细胞分泌胰岛素格列奈类药物（Meglitinide）作用机制不同点：1.格列奈类药物与SUR1的结合位点与SU不同，与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。2.可模拟正常人生理性胰岛素分泌,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。3.仅在葡萄糖浓度为3~10mmol/L时才具有刺激胰岛素分泌作用瑞格列奈的特点：具有双重作用,既可降低餐时高血糖又可降低餐时游离脂肪酸,有助于餐后血糖下降和改善IR及β细胞的脂毒性有效控制餐后高血糖，使全天血糖波动减少，研究发现血糖波动幅度与糖尿病并发症呈正相关间歇高葡萄糖对人脐静脉内皮细胞凋亡研究RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.血糖波动的临床意义正常葡萄糖(5mM)高葡萄糖(20mM)间歇高葡萄糖(5/20mM)14日试验设计RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.A=正常葡萄糖(5mM)B=高葡萄糖(20mM)C=正常和高葡萄糖交替(5/20mM)培养14日后的人脐静脉内皮细胞形态RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.间歇性高葡萄糖使调控凋亡基因异常增加内皮细胞凋亡RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.在持续高葡萄糖培养环境中，人脐静脉内皮细胞抑制凋亡基因Bcl-2下降，促凋亡基因Bax表达增加间歇高葡萄糖与持续高葡萄糖环境相比细胞凋亡更多Bcl-2几乎不能检测到Bax的表达更强总结：血糖波动对内皮细胞的损伤比持续高糖状况还要严重RissoAetal.AmJPhysiolEndo&Metabo2001;281:924-930.研究结论瑞格列奈（诺和龙）的应用0.5~4.0mg，餐前0~15分钟服用，一日最大剂量16mg以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。无活性代谢产物,92%随胆汁排出,仅8%经肾排泄故适用于2型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。疗效和安全性瑞格列奈–降低餐后血糖5.7mmoL/L瑞格列奈–降低空腹血糖4.1mmoL/L瑞格列奈–降低HbA1c1.8%较少发生低血糖与双胍类，噻唑烷二酮，胰岛素联用，增加降糖效果。使用安全，进餐服药，不进餐不服药，依从性好。作用机制1.降血糖的作用机制(1)、抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。(2)、改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍(Metformin)作用机制1.降血糖的作用机制(3)、其它机制减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依赖于体重的下降。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)作用机制(1)、改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。与降糖及减轻体重无关。(2)、增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activatorinhibitor1，PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)2.降糖外的作用二甲双胍药代动力学口服后60％从小肠迅速吸收达峰时间1～3h半衰期为1.5～4.0h在体内不与血浆蛋白结合，不在肝脏进行代谢口服后24～36h全部以原形从尿中排出肾功不好肌肝清除率低者，药物半率期延长肾小球清除率低者，药物在血中蓄积适应症(1)、肥胖/超重T2D患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首选药物；(2)、在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效；双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)适应症(3)、T1D患者在应用胰岛素治疗过程中，如胰岛素用量较大或伴有胰岛素抵抗，加用双胍类药物可以稳定血糖,改善胰岛素的敏感性,减少胰岛素用量;血糖波动较大，加用双胍类有利于稳定病情；(4)、二甲双胍延缓糖耐量低减（IGT）向糖尿病发展，可用于IGT患者。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)禁忌症1、糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等;2、重度感染、手术、外伤等应激状态时,应暂时停用,改用胰岛素治疗为宜;T1D不宜单独使用本品;3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克)时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒;双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)禁忌症双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)4、慢性胃肠病、慢性腹泻、消瘦、营养不良者，不宜适用本药；5、妊妇：能通过胎盘易起胎儿发生乳酸性酸中毒；6、嗜酒和酒精中毒者：酒精可增强降糖作用，并使血乳酸增高。副作用1、消化道反应主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增，饭中服用可以减轻不良反应；2、乳酸性酸中毒在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老年人中多见；3、过敏反应。双胍类药物(Biguanide）:二甲双胍（Metformin)延缓葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）包括阿卡波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose,倍欣）和米格列醇（Miglitol）。AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上，AGI的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续。降糖机制(1)、AGI口服绝大部分不吸收，可逆性抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶）,延缓α-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。(2)、AGI对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。(3)、另有报告认为,AGI除降糖作用外,甘油三酯含量也可下降,可能通过纠正餐后血糖,抑制碳水化合诱导肝脏合成甘油三酯。α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）降糖机制α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）与磺脲类药物不同的是:在降血糖时不刺激胰岛素分泌,有报告认为尚可降低血胰岛素水平,对轻中度超重式肥胖型2型糖尿病,在单独饮食和运动治疗效果不佳时,糖苷酶-α抑制剂也可作为首选药物。与双胍类药物不同的是:延缓而不是抑制小肠内糖的吸收。α-葡萄糖苷酶抑制剂药代动力学达峰时间1～1.5h半衰期2.7~9.6h降低餐后高血糖不促进胰岛素分泌大部分从消化道排出，肾排泄2％适应症α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidaseinhibitor，AGI）(1)、空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的T2D患者，是单独使用AGI的最佳适应症。对于空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合