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第四十三章抗真菌药和抗病毒药第一节抗真菌药真菌感染可分为浅表和深部两类感染。•浅表感染常由表皮癣菌、小孢子菌和毛癣菌等引起，主要侵犯皮肤、指甲等部位，发病率高。•治疗药有局部应用的咪康唑克霉唑等以及灰黄霉素和制霉菌素等。深部感染常由新型隐球菌、白色念珠菌等引起，主要侵犯内脏器官和组织，发病率低但死亡率高。常用治疗药有两性霉素B及三唑类（氟康唑）等。近年来，由于广谱抗生素、皮质激素、免疫抑制药等的广泛应用或滥用，致使真药感染性疾病出现明显上升的趋势。一、抗真菌药的分类：按来源及化学分类1.抗生素类常用品种有：两性霉素、灰黄霉素、制霉菌素2.合成药2.1唑类（azoles)⑴咪唑类酮康唑、克霉唑和咪康唑等；⑵三唑类氟康唑、伊曲康唑等。2.2烯丙胺类特比萘芬等2.3其他类5-氟胞嘧啶二、常用抗真菌药（一）抗生素类灰黄霉素（griseofulvin）【抗菌作用及临床应用】抗浅表真菌药，对各种皮肤癣菌有较强的抑制作用，包括表皮癣菌属、小孢子菌属和毛癣菌属。但对深部真菌和细菌无效。【作用机制】竞争性抑制鸟嘌呤进入真菌的DNA分子中，干扰核酸合成，抑制生长。主要用于头癣、体癣、股癣、甲癣等。【体内过程】口服吸收，吸收量与药物颗粒大小有关，极微粒（纳米）吸收较完全。可渗入和贮存在皮肤、毛发指甲的角质层，发挥作用。皮下脂肪、皮肤、毛发等组织的浓度较高。【不良反应】常见恶心、腹泻、皮疹、头痛、白细胞减少。两性霉素B(amphotericinB)【药理作用及临床应用】多稀类抗深部真菌药，对新型隐球菌、色念珠菌、皮炎芽生菌和组织胞浆菌有强大的抑制，甚至出现杀菌作用。【作用机制】与真菌细胞膜的麦角固醇结合，增加膜的通透性，致使胞内重要物质的外漏。细菌细胞膜不含固醇类物质，故本品无抗菌作用。【临床应用】与各种敏感菌所致的全身性深部感染，真菌性脑炎，因不易透过血脑脊液屏障，需加用小剂量鞘内注射，疗效会更好。【不良反应】静脉滴注初期或数小时后，常出现寒战、高热、头痛、恶心、呕吐等。其肾毒性呈剂量依赖性，约80%患者出现氮质血症。与氨基甙、呋噻咪、环孢素等合用可加重肾毒性。预防及注意：滴注前常规给予解热镇痛药、抗组胺药。静脉滴注应新鲜配制并加入氢化可地松；定期做肝肾功能、血钾、血及尿常规检查等。（二）唑类抗真菌药1）咪唑类（imidazoles）咪唑类为人工合成的抗真菌药。他们的抗真菌作用与两性霉素B相似。常用药有克霉唑（clotrimazole），咪康唑(miconazole)，酮康唑（ketoconnazole）。2）三唑类（triazoles)常用药有氟康唑（fluconazole）和伊曲康唑（itraconzole）。共同特点：作用机制相同；化学性质较稳定，可制成片剂、甚至水针剂，使用方便；毒副作用相对较小。【作用机制】选择性地抑制真菌细胞色素P-450依赖性14--去甲基酶，使14--甲基固醇蓄积，致使细胞麦角固醇不能合成，膜通透性改变，胞内重要物质丢失而死亡。【体内过程】克霉唑、咪康唑吸收差，主要局部用于表浅感染；而酮康唑、氟康唑（三唑类）口服吸收好，（或注射咪康唑），主要用于全身性感染等。该类药物中的多数主要在肝中代谢，随胆汁排泄。少数如氟康唑（63%）经肾排泄，肾功能不良时应调整剂量。【各药简介】（一）咪唑类克霉唑（clotrimazole）仅局部用于治疗浅表真菌病或皮肤粘膜的念珠菌感染。咪康唑（miconazole）静脉给药用于治疗多种深部真菌病，尤其适用于对两性霉素B难以耐受的病人。局部用于治疗皮肤粘膜的真菌感染。常见的不良反应有恶心、呕吐等胃肠道反应，静脉注射可致静脉炎等，少见过敏性皮疹。酮康唑（ketoconnazole）广谱抗真菌药，因吸收后可渗透至皮肤的角质层，常口服用于治疗多种浅表性真菌感染。效果相当于或优于灰黄霉素、两性霉素B。（二）三唑类（triazoles)氟康唑（fluconazole）【特点】广谱、高效、低毒的抗真菌药。对念珠菌作用突出。皮肤、尿中浓度是血药浓度的10倍，脑脊液中药物浓度为血药浓度的50~90%，炎症时更高，可达有效水平。【应用】口服或注射用于治疗：①念珠菌病；②隐球菌脑膜炎病。③其他流行性及种深部真菌感染。伊曲康唑（itraconzole）选择性地抑制真菌麦角固醇合成，杀菌作用强，病人耐受好。【应用】用于治疗表浅及深部真菌感染。如：暗色孢科真菌、孢子丝菌芽生菌等感染，疗效好。口腔、食道及阴道等处的白色念珠菌感染以及新型隐球菌感染等。3.烯丙胺类特比萘芬(terbinafine)为合成的烯丙胺类抗真菌药，作为第二线药使用。【药理作用特点】选择性高，只作用于真菌膜的角鲨烯环化酶，抑制真菌麦角固醇的合成而致使其死亡。杀菌作用强，抗菌谱广。对各种皮肤癣菌作用强，对白色念珠菌作用稍差，但仍强于灰黄霉素。【体内过程】口服吸收，生物利用度约70%~80%，主要分布于皮肤角质层并长期存留，血浆t1/2为17小时。【临床应用】各种体癣，淋巴孢子丝菌病。不良反应较少，有胃肠反应、头痛、性功能减退等。四、其他类5-氟胞嘧啶（请自学！）第二节抗病毒药许多流行性传染病由病毒感染所引起，它严重危害人类的健康和生命。80年代初发现的人免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）所致的艾滋病(获得性免疫缺陷综合征，acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)是危害性极大、死亡率极高的传染病。近年来，随着抗AIDS药研究的进展，抗病毒药取得了长足的进展。对病毒感染的治疗包括：抗病毒的化学治疗(抑制病毒复制的抗病毒药)、生物治疗（干扰素的应用）和免疫治疗(增强机体免疫功能、或免疫调节药)三方面。三种疗法的联合应用，能使药物作用于病毒复制的不同部位，在抗病毒效应上产生协同作用、延缓或避免耐药性的产生，使疗效得到提高。二、病毒繁殖过程及抗病毒药的作用机制（一）病毒的繁殖过程（见图注解）（二）抗病毒药的作用机制1.阻断病毒与宿主细胞受体的结合，如：免疫球蛋白等。2.阻止病毒穿入细胞或脱壳，如：盐酸金刚烷胺，金刚乙胺等。3.抑制病毒的生物合成，如：利巴韦林、阿昔洛韦、阿糖腺苷等。4.产生增强宿主抗病能力的效应蛋白，如：干扰素等。三、抗病毒药利巴韦林（Riavirin）又名三氮唑核苷、病毒唑。【药理作用】广谱抗病毒药。抑制病毒核酸的合成，对多种病毒包括DNA病毒和RNA病毒均有抑制作用。抗RNA病毒作用较强。对甲型，乙型流感病毒最敏感；对呼吸道合胞病毒，副流感病毒，麻疹病毒，拉萨热病毒，甲型和丙型肝炎病毒（HAV、HCV）等均有抑制作用。【临床应用】用于合胞病毒性肺炎、腺病毒肺炎；甲型、乙型流感、副流感病毒感染；出血热；皮肤单纯疱病毒感染、麻疹及上呼吸道病毒感染；流行性结膜炎；甲型及丙型肝炎等，治疗丙肝时常与干扰素α合用。【不良反应】胃部不适，腹泻和便秘等胃肠道反应；血清胆红素升高；偶见皮疹、眩晕，头痛等。大剂量可引起贫血及网织红细胞增多。干扰素（Interferons，IFN）是最早通过基因克隆技术获得的、具有双向调节免疫功能的蛋白质。是最早用于临床的细胞因子。具有抗病毒、肿瘤作用。可分IFNα（白细胞干扰素）、IFNβ（成纤维细胞干扰素）、IFNγ（免疫干扰素）三种。临床应用的是人IFN，又分天然IFN（nIFN）和重组IFN（rIFN）。【药理作用】干扰素诱导细胞产生称为“抗病毒蛋白”的效应蛋白。这些效应蛋白主要包括:蛋白激酶、2’,5’-寡聚腺苷合成酶、2’,5’磷酸二酯酶和核糖核酸酶L。①这些酶，分别使病毒的mRNA降解、抑制多肽链的起始阶段和多肽的延伸而发挥抗病毒作用。②干扰素还能增强杀伤细胞(NK)、T细胞的抗病毒活性，激活与增强巨噬细胞的吞噬活力而调节免疫功能。抗艾滋病药抗艾滋病病毒药物分为HIV逆转录酶抑制剂（包括核苷类和非核苷类）和HIV蛋白酶抑制剂两大类。1）HIV逆转录酶抑制剂：包括拉米夫定（Lamivudine）、喷昔洛韦（penciclovir，PCV）、更昔洛韦（ganciclovir,GCV）、伐更昔洛韦（valganciclovi）、泛昔洛韦（famciclovir，FCV）、地拉韦定（dela-virdine，DLV）、奈韦拉平（nevirapineNVP）等。2）HIV蛋白酶抑制剂：是目前联合用药治疗艾滋病的主要药物。它们包括沙奎那韦（saquinavir）、茚地那韦（indinavir,IDV）、利托那韦（ritonavir，RTV）、奈非那韦（nelfinavir，NFV）等。HIV-1型病毒能编码蛋白酶，HIV蛋白前体在蛋白酶的催化下裂解为有感染性的成熟蛋白，HIV蛋白酶抑制剂阻止前体蛋白的裂解，因而导致无感染性蛋白前体的堆积，而产生抗病毒作用。蛋白酶抑制剂的生物利用度低（其中沙奎那韦最低），不良反应多，易产生耐药性，较少单用。与逆转录酶抑制剂合用可增强抗病毒效力。齐多夫定zidovudine，AZT为胸腺嘧啶核苷衍生物，1987年美国FDA批准上市的第一个抗HIV感染药。【药理作用】它进入细胞后被胸腺嘧啶核苷激酶逐步磷酸化，生成单磷酸、二磷酸及三磷酸AZT，后者竞争性地抑制RNA逆转录酶，并能插入到病毒DNA链中而抑制DNA链的延长。由于AZT三磷酸对HIV逆转录酶的亲和力比对DNA聚合酶大100倍，故具有一定的选择性。【临床应用】为治疗艾滋病的首选药，与其它核苷类和非核苷类HIV逆转录酶抑制剂合用可获较好疗效。【不良反应】主要为骨髓抑制，表现为贫血、白细胞减少等，发生率与剂量和疗程有关。用药期间应定期检查血象。其它，如喉痛、无力、发热、头痛、恶心、呕吐、皮疹、失眠、肝功能异常及味觉改变等。大剂量应用可抑制中枢神经系统，应谨慎使用。其他抗艾滋病药（见下表）药物作用和体内过程不良反应用途和用法核苷类HIV逆转录酶抑制剂去羟肌苷didanosine双脱氧肌苷，DDI）遇酸迅速水解，且溶解度小生物利用度40%,t1/2为1h抑制HIV-1、HIV-2胰腺炎、外周神经炎等为治疗HIV感染的一线药及对AZT不耐受者，口服非核苷类HIV逆转录酶抑制剂奈韦拉平nevirapine(奈维雷平，NVP)生物利用度大于90%，t1/2为25~30h，特异抑制HIV-1RT皮疹，严重时可威胁生命肝转氨酶升高，对该药过敏者禁用必须与核苷类抗HIV药物合用，治疗HIV-1感染，口服HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦saquinavir(invirrase,SQV)生物利用度4%，t1/2为13.2h。抑制HIV蛋白酶疲乏、恶心、腹泻与核苷类逆转录酶抑制药合用，治疗HIV感染，口服