小容量注射剂工艺规程

制药厂企业标准版本号：02小容量注射剂工艺规程2002—06—10发布2002—06—25实施发布前言本工艺规程系首次修定；本工艺规程系根据《药品生产质量管理规范》（1998年版）的规定修定；本工艺规程自生效之日起同时替代QJ/SYJ0201—2000《小容量注射剂工艺规程》（版本号01）；本工艺规程由技术管理处提出；本工艺规程由水针车间修定；本工艺规程起草人：金红雨本工艺规程打印人：金红雨本工艺规程由技术管理处负责解释；本工艺规程发布日期：2002.06.25；本工艺规程应发给：各有关处室及生产车间。文件批准表文件制定人签名制定日期文件审定部门审核意见审核人签名审核日期技术管理处文件审核部门确认意见确认人签名确认日期质量保证处批准人批准意见批准人签名批准日期技术厂长Q/SYJ0201—2002版本号02页号：1/181目的：建立小容量注射剂工艺规程，保证产品质量符合规定要求。2引用标准及资料：《药品生产质量管理规范（GMP）》（1998年修订）《中华人民共和国药典》2000年版及2002年增补本《药品包装标准及文件汇编》1996年版3适用范围：本工艺规程适用于小容量注射剂生产全过程。麻醉药品、精神药品的生产还应执行厂有关麻醉药品、精神药品的管理制度。4职责：参与小容量注射剂生产全过程的操作人员应遵循本工艺规程，对此程序负责。5概述：小容量注射剂（1ml~20ml）系指药物制成的供注入体内的灭菌液，它具有药效迅速、作用可靠的特点，适用于不宜口服的药物及不能口服给药的病人，还可产生局部定位作用，但制造过程复杂、使用不便且注射疼痛。6生产工艺流程图：见附录A。7工艺处方：依照产品工艺规程。8生产工艺和操作要求：8．1制水8.1.1小容量注射剂所需工艺用水包括饮用水、纯化水、注射用水；沈阳第一制药厂2002-06-10发布2002-06-25实施小容量注射剂工艺规程Q/SYJ0201—2002版本号02页号：2/188.1.2纯化水的制备以饮用水为水源，经过二级反渗透装置制备而成，注射用水的制备以纯化水为水源，通过蒸馏法制备而成；8.1.3纯化水及注射用水贮罐、输送管路均采用316L不锈钢材质，贮罐为密闭罐，通气口安装0.22µm疏水性的空气过滤器，完整性试验安装后进行一次，连续生产时每周进行一次，起泡点压力应大于0.25Mpa，若不合格则更换；8.1.4注射用水的储存采用80℃以上保温；8.1.5注射用水/纯化水贮罐及管路的清洁：8.1.5.1在系统安装后，投入使用前，经注射用水/纯化水预冲洗—→1%NaOH循环清洗30分钟—→注射用水/纯化水冲洗—→钝化（8%硝酸溶液49-52℃循环60分钟—→注射用水/纯化水冲洗—→3%双氧水溶液循环2小时—→注射用水/纯化水冲洗—→清洁蒸汽消毒；8.1.5.2投入使用后的日常清洁：a、注射用水/纯化水贮罐、管路每月按以下步骤清洁一次：1%NaOH溶液循环半小时→注射用水/纯化水冲洗→氧化剂循环2小时→注射用水/纯化水冲洗→清洁蒸汽消毒；b、氧化剂为3%双氧水溶液和二氧化氯溶液（1000ppm），每次一种，交替使用；c、清洁蒸汽消毒保证终端温度不低于121℃，时间在20分钟以上；8.1.5.3停产三天以上（包括三天），注射用水贮罐、管路用清洁蒸汽消毒1次；8.1.6注射用水贮罐及管路每周/每月清洁后需检测以下出水点质量：蒸馏水机出口、贮罐、总送水口、总回水口、浓配、稀配、配炭；8.1.7纯化水每周/每月清洁后需检测以下出水点质量：反渗透设备出口、纯化水贮罐总送水口、总回水口。8．2空调岗位8.2.1洁净系统空调新风经初效过滤器、预热器（表冷器），与室内回风一起经加湿器、中效过滤器、高效过滤器，由送风管路送至洁净区各岗位；8.2.2舒适系统空调新风经初效过滤器、预热器（表冷器），与室内回风一起经加湿器、中效过滤器，由送风管路送至非洁净区各岗位；8.2.3初、中效过滤器一般情况下每6个月更换一次，若压差超过警示压差及时更换，高效过滤器每两年更换一次。8．3准备工作Q/SYJ0201—2002版本号02页号：3/188.3.1消毒清洁液的配制8.3.1.1日常使用的消毒清洁液有：a．洗衣粉溶液：供洁净服、工作服、清洁工具洗涤用；b．洗手液：供手部清洁用；c．0.4%氢氧化钠溶液：供配液罐及工器具清洁。8.3.1.2房间消毒液为75%酒精溶液、1000ppm的二氧化氯溶液；8.3.1.3手部消毒液为75%酒精溶液、200ppm的二氧化氯溶液；8.3.1.4连续生产时，消毒液每月一种交替使用。8.3.2工作服的清洁8.3.2.1工作服按编号进行管理；8.3.2.2万级洁净服、洁净鞋每天清洁灭菌一次，十万级洁净服、洁净鞋连续生产时每两天或更换品种时清洁灭菌一次；8.3.2.3洁净服及洁净鞋用洗衣粉溶液洗涤后，经纯化水漂洗、甩干后进行整理，然后经过灭菌（自由设定程序：真空3次，灭菌121℃30分钟，干燥12分钟）；8.3.2.4不同洁净级别洁净服及洁净鞋应分别清洗；8.3.2.5非洁净区工作服、鞋用洗衣粉溶液洗涤，饮用水漂洗、甩干后进行整理，存放时用紫外灯照射1小时以上，每周至少清洗两次，更换品种时清洁一次；8.3.2.6参观用大衣每次参观结束后清洗一次；8.3.2.7万级及十万级洁净服灭菌后应在48小时内使用，超过时间重新灭菌。8．4压缩空气与惰气的预处理8.4.1压缩空气的净化：空气→压缩机→缓冲罐→四通阀除水→缓冲罐→15µm钛滤棒粗滤→0.22µm微孔滤柱精滤→使用点；8.4.2氮气：氮气→缓冲罐→浓硫酸→碱性焦性没食子酸溶液→注射用水→缓冲罐→→15µm钛滤棒粗滤→0.22µm微孔滤柱精滤→使用点8.4.3二氧化碳：二氧化碳→缓冲罐→浓硫酸→硫酸铜溶液→高锰酸钾溶液→注射用水→缓冲罐→15µm钛滤棒粗滤→0.22µm微孔滤柱精滤→使用点；8.4.4粗过滤介质每季度更换一次，精滤微孔滤柱用起泡点实验监测（0.22µm聚四氟乙烯材质的滤材应不小于0.25MPa），达不到要求则更换。8．5理瓶：8.5.1安瓿的验收按生产指令领取安瓿,按化验单及领料单认真核对外观质量、数量、生产厂家、规格，验收无误后再进行摆瓶；Q/SYJ0201—2002版本号02页号：4/188.5.2安瓿要均匀地摆放铝盘中，摆好的安瓶要整齐地摆放在中转车中。8．6原料的取检、预制：8.6.1原料在使用前应做小样预制；8.6.2预制原料的领取：车间预制人员接到厂化验员送来的预制原料后（按配液500ml取检），要认真核对原料的生产厂家、品名、规格、批号及外观质量，确保准确无误后，方可接收，做好登记；8.6.3预制：将取检的原料按工艺卡片进行预制，查看灭菌前及灭菌后的颜色、pH值、澄明度，对于药典规定需检查热原的品种，将样品送到质检处检查热原。根据预制结果，发放预制报告单，经工艺员签字后，送至原辅料领用员处；8.6.4预制样品经二人核对销毁并做好记录。8．7领料与称量：8.7.1领料领取原辅料时，必须有质检处注明“供针剂用”的化验单和车间预制报告单，领取时要认真核对生产厂家、品名、规格、批号及数量，领回车间在原料暂存室按品种、规格、批号分别存放并做记录。8.7.2称量8.7.2.1首先检查外观质量，核对原辅料的品名、生产厂家、规格及批号，如发现异常现象不得使用，并及时上报；8.7.2.2认真学习和熟悉工艺卡片，计算出投料量，核对无误后方可称量；8.7.2.3根据称取重量选择称量仪器，称料前检查电子秤等是否灵敏正常，合格证是否在有效期内，称料要准确，并经过复核；8.7.2.4称量后剩余原料要经过检斤复核并封口，确认无误后放入指定地点，做好标识及记录。8．8配液8.8.1根据生产品种的工艺规程及工艺卡片进行；8.8.2每批剩药于冰箱内0-4℃冷藏贮存，与下批同品种药液一起调配，超过60小时将剩药灌封于清洁输液瓶，经覆膜、扣胶塞，压盖后灭菌保存。期限为：成品有效期2年以下的品种保存3个月，有效期大等于2年小等于5年的保存5个月，有效期5年以上的品种可保存8个月，上批剩药与回收药液的总量不得超过总配液量的10%；8.8.3药液的回收处理：如不更换品种，灯检可回收不合格品于次日进行回收处理，方法为：将不合格品装入三角盒，用专用镊子敲去瓶头，控出药液，回收药液倒入回收专用不锈钢桶内于新药液共同调配。Q/SYJ0201—2002版本号02页号：5/188．9药液的过滤及输送：8.9.1输药前要处理管路；8.9.2根据生产品种选择粗、精过滤器（精滤用微孔滤柱要做完整性检查）；8.9.3新钛滤棒使用前先用重铬酸钾硫酸洗液浸泡30分钟，纯化水顶洗后再灭菌处理（121℃、25分钟，干燥20分钟），连续进行两遍，使用前以注射用水顶洗，新微孔滤柱使用前灭菌一遍（121℃、30分钟，干燥12分钟），安装前内外用注射用水冲洗；8.9.4连续生产时，生产前钛滤棒进行灭菌处理（121℃、25分钟、干燥20分钟），微孔滤柱在线清洁（注射用水冲洗）；8.9.5滤药用滤材分品种专用，更换品种时，将前一品种使用过的钛滤棒、微孔滤柱分别灭菌处理（钛滤棒121℃、25分钟，干燥20分钟）（微孔滤柱121℃、30分钟，干燥12分钟）后封存并作好标识；8.9.6药液经粗、精滤至澄明（无毛、点、块），送至灌封岗位；8.9.7药液从配制到灌封应在14小时之内完成，然后进行灭菌；8.9.8每批生产结束后要进行清场并填写记录，并应由检查员检查合格；8.9.9每批生产结束后应进行物料平衡计算（95%≤物料平衡值≤100%）；8.9.10更换品种及连续生产一周时：8.9.10.1配液罐、管路的清洁：纯化水冲洗→0.4%NaOH溶液冲洗或刷洗→纯化水冲洗→注射用水冲洗；8.9.10.2工器具的清洁：纯化水冲洗→0.4%NaOH溶液冲洗或刷洗→纯化水冲洗→注射用水冲洗→灭菌（真空3次，121℃、30分钟）→干燥12分钟；8.9.10.3配液罐、管路、工器具、滤器清洁灭菌后应在3日内使用，超过3日应重新灭菌。8．10半成品检验8.10.1由专职化验员依据各品种的工艺规程、工艺卡片及检验操作规程要求进行配液后半成品的化验，并根据规定标准及检验结果出具报告单交给配液岗位（化验数据要经复核）；8.10.2对灌装过程中的半成品无特殊要求的应定期进行检验（上、下午各一次）。8．11洗瓶及灌封：8.11.1安瓿洗、烘、灌联动线8.11.1.1安瓿在洗瓶机内注满注射用水，经超声波振荡清洗后，经过3次注射用水、4遍压缩空气清洗吹扫，进入隧道烘箱进行干燥灭菌（高温段300℃以上、5分钟以Q/SYJ0201—2002版本号02页号：6/18上），最后经冷却段冷却至40℃以下进入灌封岗位，然后经过空瓶充惰气、灌药液、安瓿上部充惰气、封口，完成灌封过程；8.11.1.2根据生产品种确定是否通惰性气体；8.11.1.3新鲜水、循环水、压缩空气、惰气及药液的澄明度应合格；8.11.1.4循环水、新鲜水、压缩空气的压力分别应为0.3MPa、0.15MPa、0.2MPa以上；8.11.1.5惰气的流量前充气应在400L/h以上，后充气应在600L/h以上；8.11.1.6隧道烘箱内应保持清洁，隧道烘箱出口前5排安瓿生产前弃去，清洗灭菌后的安瓿应清洁干燥，温度在40℃以下，于一小时内使用，超过时间应重新清洗灭菌；8.11.1.7灌封过程中随时调整液量及火焰，并检查澄明度，正常后方可连续进行。正式运行前3组药液回收，安瓿丢弃不用；8.11.1.81ml、2ml、20ml易流动液装量分别控制在1.1ml、2.15ml、20.6ml以上，粘稠液装量分别控制在1.15ml、2.25ml、20.9ml以上；8.11.1.9每灌完一盘药后，仔细检查将不合格品挑出，堵头插牢，放入灌封卡，整齐摆放于指定地点；8.11.1.10生产结束后要进行清洁和清场，设备、输药管路及灌封针头应用注射用水冲洗干净，清场应由检查员确认合格；8.11.1.11灌封过程中的不合格品回收药液后与当日配液剩药一并冰箱内0-4℃冷藏贮存，与下批同品种药液一起调配；