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版本号：医疗器械临床试验方案产品名称：型号规格：实施者：联系人及联系电话：承担临床试验的医疗机构名称：临床试验单位的通讯地址（含邮编）：邮编：515041临床试验管理部门负责人及联系电话：临床试验类别：临床验证临床试验负责人（打印及签字）：联系电话及手机：年04月28日1说明1、医疗器械产品在临床试验前，必须制定临床试验方案。2、临床试验方案由医疗机构和实施者共同设计、制定。实施者与医疗机构签署双方同意的临床试验方案，并签订临床试验合同。3、市场上未出现的第三类植入体内或借用中医理论制成的医疗器械，临床试验方案应当向医疗器械技术审评机构备案。4、医疗机构和实施者应当共同制定每病种的临床试验例数及持续时间，以确保达到试验预期目的。5、临床试验类别分为临床试用和临床验证。2一、临床试验的背景：壳聚糖(chitosan)，化学名称是β-（1→4）-2-乙酰氨基-2-脱氧-D-葡萄糖，壳聚糖是甲壳质脱乙酰衍生物（甲壳质是N-乙酰基-D-葡萄糖胺以β-1,4键结合而成的多糖，它是虾、蟹等甲壳类、甲虫等的外骨骼及蘑菇等菌类的细胞壁成分，广泛存在于自然界）。壳聚糖载体采取网状式结构，使壳聚糖分子分布均匀，是一种来源丰富、安全无毒、广谱抗菌、增强免疫、促进伤口愈合的天然聚氨基葡萄糖，同时又有良好的生物相容性和生物降解性。它是少见的带正电荷的高分子化合物，又是自然界唯一存在的碱性多糖。人体直肠末端粘膜下和肛管皮肤下静脉丛发生扩张和屈曲所形成的柔软静脉团，称为痔，又名痔疮、痔核、痔病、痔疾等。医学所指痔疮包括内痔、外痔、混合痔，是肛门直肠底部及肛门粘膜的静脉丛发生曲张而形成的一个或多个柔软的静脉团的一种慢性疾病。痔疮分为内痔、外痔、混合痔，常见症状为出血、脱出、肿胀、疼痛，痔疮久拖不治，可以造成痔核脱出形成嵌顿，加重疼痛和病情，其次肛门感染，一旦形成痔疮出血症状，细菌、毒素、脓栓极易侵入血液引发脓毒败血症等。此外由于痔块脱出导致括约肌松弛，黏液流出肛门外长期刺激周围皮肤，易导致瘙痒及皮肤湿疹。壳聚糖痔疮凝胶以壳聚糖为主要成份制成的抗菌医用产品。本品具有杀菌、消炎作用。对病源微生物的生长具有明显抑制作用。本品无致敏性，无刺激性，是一种非抗生素类杀菌剂，具有止血止痛，促进愈合和抗菌作用。本项目的验证产品壳聚糖痔疮凝胶（下称试验产品），由XXXXX有限公司生产的一种新型凝胶剂，该公司于2012年7月开始进行该项目的研制，整个研制过程按照13485质量管理体系标准和YY/T0287－2003质量管理体系的要求进行。试验产品以壳聚糖原料为原料，采用欧洲药典标准原料，脱乙酰度高、国际标准粘度、纯度高，运用低聚糖的提取程序，生产壳聚糖分子量低于1万的新型壳聚糖，低分子壳聚糖具有更好的溶解性、更高的生物活性、更多的生理功能，更利于人体的消化吸收。初步测试表明：试验产品符合YZBXXXXXX标准要求，具有良好的安全性和稳定性，容易操作，使用方便。2013年4月3日，试验产品通过了国家食品药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心的型式检验，并出具了合格报告，检验报告号：XXXX。为了明确试验产品在临床应用中的有效性及安全性，依据国家食品药品监督管理局5号令规定，XXXXX委托XXXX承担产品的临床验证。医院相关科室的临床医生和产品制造方研发人员以科学、认真的态度，共同制订了本临床试验方案。二、产品的机理、特点与试验范围：1.试验产品的作用机理：产品采用药典标准原料，脱乙酰度高、国际标准粘度、纯度高。运用低聚糖的提取程序，生产壳聚糖分子量低于1万的新型壳聚糖，低分子壳聚糖具有更好的溶解性、更高的生物活性、更多的生理功能，更利于人体的消化吸收。其杀菌、抑菌和促进组织再生、增强局部免疫力等功能是普通壳聚糖的数十倍。壳聚糖载体采取网状式结构，使壳聚糖分子分布均匀，有效的提高杀菌效果。2.试验产品的特点：⑴无耐药性，抗菌稳定，抗菌谱广。试验产品的杀菌作用主要在于壳聚糖：一部分由这种特有的准阳离子反应带正电与带负电荷的细菌结合干扰细胞的合成，使细菌趋向溶解死亡；另一部分由壳聚糖进入细胞内与遗传物质结合干扰了细菌的繁殖从而达到抗菌效果，恢复到正常的生理内环境。而且，试验产品经过辐照灭菌，降低了壳聚糖的分子量，增强了其生物活性，杀菌效果得到了提高。⑵保护直肠粘膜屏障免受外来刺激而损伤。可吸附痔核破溃表面的脓性分泌物及渗出液，清除组织3碎片和血凝块，可有效保护直肠粘膜屏障免受外来刺激而损伤，更可修复受损的粘膜组织，有效缓解痔疮出血、坠胀、痔粘膜充血水肿等临床症状。⑶促进组织修复与再生.壳聚糖进入人体后分解的基本单位是葡萄糖胺，它存在于人体内，不会产生排斥反应，具有很好的亲和性，可被人体吸收。壳聚糖痔疮凝胶（壳聚糖）可以促使细胞活化，可以促进肉芽生长和皮肤再生，可缩短创面愈合时间。⑷无毒、无排异性，使用方便，依从性好。试验产品采用全天然的生物材料制成（壳聚糖是由阿拉斯加深海鳕蟹壳为原料制成，辅料也几乎是人体自身产生的物质），生物相容性好，无毒副作用。⑸试验产品壳聚糖痔疮凝胶由痔疮凝胶和指套两部分组成，操作方便，安全可靠。3.试验范围：按照医疗器械安全有效的原则，对试验产品的安全性、有效性、稳定性和易用性等方面进行综合临床验证三、产品的适应症或功能：1．适应症：试验产品适用于痔疮出血、肛门坠胀、痔核脱垂、痔粘膜充水肿的症状以及缩小痔核的辅助治疗。2．禁忌症及注意事项：⑴对壳聚糖过敏者禁用；⑵孕妇及哺乳期妇女慎用⑶使用本品期间，禁忌辛辣食物⑷最小包装破损时，禁止使用并做销毁处理。请在有效期内使用；⑸一次性使用，用后丢弃，请勿重复使用。四、临床试验的项目内容和目的：本临床试验应用XXXXXX生产的壳聚糖痔疮凝胶和XXX药有限公司生产的已上市的壳聚糖凝胶（注册号：辽食药监XXXXXXXX号，下称对照产品），对医院的痔疮患者（包括外痔、内痔、混合痔）进行治疗，对比两组产品治疗效果的有效率，明确试验产品的临床有效性和安全性。同时评价试验产品在临床操作上的满意度。五、总体设计（包括成功和失败的可能性分析）：㈠试验设计1．本试验采用随机、对照、开放设计，以1∶1设立试验组和对照组。以采用XXXX公司生产的壳聚糖痔疮凝胶进行治疗的样本为试验组，以采用XXXX制药有限公司生产的已上市的壳聚糖凝胶进行治疗的样本为对照组；2.本项目拟对痔疮患者（包括外痔、内痔、混合痔）进行疗效验证；3．根据非劣效的设计要求，本项目拟完成每个适应症60例样本采集，其中试验组和对照组各30例，由两个研究中心各完成一半；4．从医院门诊或住院病人中，根据本方案设计的入选标准、排除标准，选择合适受试者；5．研究者收集、记录受试者的人口学资料、既往重要病史，完成疗前专科检查和评分：包括肛门常规指检、症状、体征观察评分和实验室相关检查。6．试验分组：临床试验机构统计员负责设计本项目随机数据表。受试者入组后，研究者开具临床试4验专用处方到机构药房领取试验用药，机构试验药物专管员依照统计员提供的随机数据表，发放试验产品或对照产品。7．治疗方法：⑴试验组：采用壳聚糖痔疮凝胶（XXX/盒）治疗，使用时撕开包装，取出壳聚糖痔疮凝胶，拧开盖，用力轻轻挤压管体，取壳聚糖痔疮凝胶少量均匀涂抹于患病部位，用于内痔时，将注入器套在管口上，拧紧后，将注入器插入肛门内，挤入适量壳聚糖痔疮凝胶后，弃去注入器。一日1支，5天为一个疗程。本项目观察窗为一疗程；⑵对照组：采用XXXX有限公司生产的已上市的壳聚糖凝胶（3克/支）治疗，使用时撕开包装，去除辅助器前端的保护帽，将装有凝胶的辅助器缓慢插入肛门，将凝胶推入直肠，撤出辅助器。每晚睡前使用，每日一次，每次一支，7天为一个疗程。本项目观察窗为一疗程；8.疗效观察：停止治疗后5天（±2天）进行复诊。9.有效性评价：根据两组受试者的治疗前后的症状、体征和实验室检查结果进行疗效的评价。以临床有效率为主要有效性评价指标，非劣效界值δ设为0.15（15%）。10．安全性评价：研究者根据受试者有无发生不良反应，评价其临床安全性。任何不良反应均应记录，因不良反应中止试验者应纳入安全性评价。11．研究者根据试验产品的操作性能评价临床操作满意度。12．数据管理：⑴《临床试验记录表》是临床研究原始记录，研究者负责将验证全过程记录其中，并对其完整性和真实性负责；⑵《临床试验记录表》由本机构数据统计人员负责统计、分析。统计人员对原始数据有疑问时，研究者应及时答疑。13．主要研究者根据统计分析结果，撰写《临床试验报告》。㈡成功与失败的可能性分析1．成功的判定标准：⑴试验中受试者未出现严重的副作用或不良反应；⑵试验中试验产品未出现严重质量问题；⑶试验组的总有效率不低于对照组的有效率。2．成功的可能：⑴壳聚糖在国内外已经广泛使用在医疗临床；⑵本方案设计参考了同类产品的临床应用信息；⑶试验产品通过了国家食品药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心的型式检验，并出具了合格报告。所以临床试验成功的可能性较大。3．失败的可能：⑴患者出现试验产品过敏反应或其它未知的不良事件；⑵患者操作不当；⑶试验产品设计不符合临床要求。⑷试验产品出现非预期的改变，均可能影响临床试验并导致失败。4.失败的防范：⑴研究者严格执行本方案设计的各项标准，入选合格病例；⑵研究者在临床试验启动前接受委托方技术人员的培训。熟悉试验产品使用说明书和本方案，熟练掌握试验产品的性能、操作方法、注意事项等；⑶研究者认真执行知情同意的SOP，尤其告知患者在出现不适时及时报告医生。同时，研究者在试验5期间密切观察患者的不良反应或非预期的副作用，及时给予恰当治疗措施并追踪观察；⑷研究者及时、如实记录病人各种原始信息，客观、真实评价患者治疗效果；⑸委托方保障提供合格的试验产品，并委派合格项目监查员，负责临床试验过程中的监查；⑹临床试验机构质量管理小组负责临床试验过程中的质量检查和督导，以保障临床试验质量。六、临床性能评价标准：㈠痔的诊断：根据《中华外科杂志》编委会、中华医学会外科学分会肛肠外科学组制定的《痔诊治暂行标准》，依据病史和肛门物理检查、肛管直肠指检和肛门镜检，参照痔的分类和内痔分度做出诊断。如稍有可疑应进一步检查，以除外结、直肠、肛管的良、恶性肿瘤及炎性疾病。1.痔的分类：内痔：肛垫移位及病理性肥大。包括血管丛扩张、纤维支持结构松弛、断裂。外痔：指血管性外痔。即肛周皮下血管丛扩张，表现为隆起的软团块。混合痔：内痔和相应部位的外痔相融合。2.痔的临床表现及内痔的分度：⑴内痔的分度及临床表现：Ⅰ度：便时带血、滴血或喷射状出血，无内痔脱出，便后出血可自行停止。Ⅱ度：便时带血、滴血或喷射状出血，伴内痔脱出，便后可自行回纳。Ⅲ度：便时带血、滴血，伴内痔脱出或久站、咳嗽、劳累、负重时内痔脱出，需用手回纳。Ⅳ度：内痔脱出，不能回纳，内痔可伴发绞窄、嵌顿。⑵外痔的临床表现：肛门不适、潮湿不洁，可伴发血栓形成及皮下血肿。⑶混合痔的临床表现：内痔和外痔的症状可同时存在。㈡临床有效性评价指标：1.肛门专科检查：症状、体征评分标准：项目评分0123出血无便纸染血大便滴血射血疼痛无轻度痛中重度痛重度疼痛脱出无大便时有痔脱出，便后可自行回纳有痔脱出，或久站、咳嗽、劳累、负重时内痔脱出，需用手回纳内痔脱出，不能回纳，或伴发绞窄、嵌顿水肿及搔痒无轻度水肿伴搔痒中度水肿伴搔痒重度水肿，伴发血栓形成或皮下血肿肛门分泌物无轻微潮湿中度渗出炎性渗液明显2.粪便实验室常规检查：性状，顔色，红细胞，联苯胺实验，霉菌等项目。㈡临床有效性评价标准：评价症状体征疗后粪常规检查评分疗前疗后有效消失正常≤5≤2分明显缓解正常或较疗前红细胞减少≥2+≥6较疗前下降≥4分好转缓解正常或较疗前红细胞减少1+较疗前下降2～3分无效没改变或加剧较疗前下降＜2分6有效率＝（有效+好转）/总病例数将综合疗效等级指标转换成有效率指标，评价试验产品是否达到对照产品的临床治疗效果，是否满足临床要求。㈢临床安全性观察指标：1．试验产品的临床安全性评价，以受试者治疗前、后安全性检查（血、尿常规、血生化ALT、AST、BUN、CR的实验室检查）结果和