临床试验监查

临床试验监查国家心血管病中心医学研究统计中心监查定义监查：“是为了保证临床试验的实施、记录与报告符合试验方案、标准操作流程(SOPs)、临床试验管理规范(GCP)以及适用的管理规范的要求而对其进行的监督行为。”——ICHGCPE6,1.38监查的目的监查是为了保证:-受试者的权益-所报告数据的准确性、完整性，以及与源数据的一致性-试验依照当前已被批准的试验方案/修改、GCP和适用的管理规范的要求进行监查员职责一保证研究者和申办者在进行一项临床试验时完成他们各自的责任，即对整个试验过程的监督管理。包括（1.检查知情同意书以确保试验受试者的权益；2.核对原始资料以保证试验数据的真实、准确、完整；3.试验用药品及文件的管理等）二试验的实施与操作必须按照试验方案、SOP、GCP来完成。在监查过程中，要注意对监查工作的记录，尤其要注意对电话、传真、电子邮件、会谈等容易疏忽的书面记录，“没有记录，就没有发生过”，这是每个监查员都必须时刻铭记在心的临床监查工作的基本程序1．试验开始前--试验启动工作2．试验进行中--监查访视3．试验结束后或提前终止--关闭中心试验前监查（1）试验器械研究文档试验人员试验培训试验前监查（2）试验器械（1）1.申办者负责对临床试验用器械作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。2.临床试验用器械不得销售。3.试验用器械的使用记录应包括数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余器械的回收与销毁等方面的信息。试验前监查（3）试验器械（2）4.试验用器械的使用由研究者负责，研究者必须保证所有试验用器械仅用于该临床试验的受试者，用法应遵照试验方案，剩余的试验用器械退回申办者，上述过程需由专人负责并记录在案，试验用器械须有专人管理。研究者不得把试验用器械转交任何非临床试验参加者。5.试验用器械的供给、使用、储藏及剩余器械的处理过程应接受相关人员的检查。试验前监查（4）试验文档（1）1试验器械文档1.1统计师提供随机肓底1.2试验器械包装的SOP及文件记录；1.3器械准备记录1.4GMP条件记录1.5检测报告试验前监查（5）试验文档（2）1试验器械文档1.6器械接收表内容试验方案编码、试验题目、申办者、研究者、中心编号、时间、器械名称、批号、剂型、有效期、药品量、规格、签字试验前监查（6）试验文档（3）2研究文档试验文档中心文档研究者文档内容要求各申办者应该建立自己的文档目录提供各自标准表格参照参考书籍/文献试验前监查（7）试验文档（4）1.试验文件(研究者手册、签字方案、病例报告表、知情同意书)2.批文(SFDA批文、伦理委员会批件)3.签字合同(研究者合同、财务规定)4.试验器械接收单和检测报告5.实验室文件(正常值范围、质控证明)6.研究者简历、研究者登记表及相关文件7.沟通来往文件8.建立自己公司的表格和标准规范试验前监查（8）研究人员1.明确研究人员职责2.建立研究人员登记表3.建立与研究人员的联系表试验前监查（9）研究培训1.GCP培训2.试验方案培训3.试验操作培训试验进行中--监查（1）常规访视临时访视试验进行中需向伦理委员会提交的文件试验进行中--监查（2）常规访视一.目的1.1确保受试者权益的保护和受试者的安全，1.2保证资料的质量和真实准确试验进行中--监查（3）常规访视二.准备2.1熟悉方案和器械特点和CRF填写要求；2.2与研究者约定时间/地点；2.3重要问题与主管沟通；2.4备齐所需用品试验进行中--监查（4）常规访视三.程序3.1在中心3.2回到办公室后试验进行中--监查（5）常规访视3.1.1受试者的安全和受益3.1.2试验进展3.1.3法规和伦理的要求3.1.4临床试验中心的人员/设施的安排3.1.5研究中心/研究者的依从性3.1.6病例报告表和原始数据核查（数据缺失的处理和评价）3.1.7试验产品和其他与试验相关的物品3.1.8研究者档案3.1.9其他，包括实验室样本3.1.10与中心工作人员进行讨论试验进行中--监查（6）常规监查3.1.1受试病人的安全和受益3.1.1.1知情同意3.1.1.2符合入组条件3.1.1.3不良事件/严重不良事件的报告和随访3.1.1.4产品投诉的处理试验进行中--监查（7）常规访视3.1.2试验进展3.1.2.1受试者的筛选和入组3.1.2.2随访试验进行中--监查（8）常规访视3.1.3符合法规和伦理的要求：3.1.3.1当前试验方案/修改已获批准3.1.3.2当前知情同意书已获批准3.1.3.3公布试验用品的安全信息3.1.3.4修改在获得批准之前不得实施试验进行中--监查（9）常规访视3.1.4中心人员/设施3.1.4.1研究中心人员的变换3.1.4.2对研究中心人员的进一步培训3.1.4.3设备维护试验进行中--监查（10）常规访视3.1.5中心/研究的依从性：3.1.5.1对试验方案/方案增补、GCP、法规和协议的依从性3.1.5.2对任何方案偏离的记录和下一步的计划试验进行中--监查（11）常规访视3.1.6病例报告表审阅和原始数据核查3.1.6.1完整性3.1.6.2精确性3.1.6.3时效性3.1.6.4在中心完成100%的原始数据核查(建议)试验进行中--监查（12）常规访视3.1.7试验用品和其他与试验相关的物品3.1.7.1试验用品的分发记录3.1.7.2试验用产品/物品的数量3.1.8研究者文档3.1.8.1完整性3.1.8.2时效性试验进行中--监查（13）常规访视3.1.9其他3.1.9.1实验室样品等物品的收集、转运、标签、储藏和运输3.1.9.2访视时间记录表的更新3.1.10与中心工作人员进行讨论3.1.10.1试验进度和入选计划/策略3.1.10.2监查过程中的问题发现3.1.10.3对发现问题的解决3.1.10.4产品新的安全信息试验进行中--监查（14）常规访视3.2回到办公室3.2.1书写报告3.2.2访视后信件的追踪3.2.3未解决问题的追踪3.2.4必要时进行制定进一步工作计划的内部会议试验进行中--监查（15）临时访视一.目的1.1确保受试者权益的保护和受试者的安全，1.2保证资料的质量和真实准确试验进行中--监查（16）临时访视二.原因1研究者变更2入组困难3试验中心出现特殊问题4出现严重不良事件5方案修改6应对稽查和视察试验进行中--监查（17）试验进行中需向伦理委员会提交的文件1方案修改2知情同意书3严重不良事件4CRF修改监查频率通常采用的监查频率：1筛选期(首次入选、一至两周、入选高峰期)2治疗期(各中心第一次、第二次治疗、一至两周、一月)3随访期（各随访点一至两次）不良事件监查（1）搞清不良事件定义不良事件的评估临床实验室检查结果体检结果症状、体征不良事件监查（2）记录不良事件严重不良事件的报告不良事件的处理不良事件的治疗费用不良事件监查（3）不良事件定义受试者在服用药物后出现的任何不期望发生的、与药物/器械有关或无关的医学事件。AE可以是任何不利的和非预期的体征（包括异常实验室检测值）、症状或暂时性疾病状态，且不必与研究药物/器械有明确的因果关系。不良事件监查（4）不良反应定义受试者在应用药物/器械后出现的任何不期望发生的、与药品/器械应用有因果关系的反应，视为药物/器械不良反应。不良事件监查（5）不良事件是否为研究药物/器械造成的：1=肯定不是；2=可能不是；3=可能是；4=极可能是；5=肯定是不良事件监查（6）五级评价标准:肯定是：不良事件的出现符合用药/器械后合理的时间顺序；不良事件的产生用所用药物/器械解释较其它原因更合理；不良事件的模式与既往所了解此类药物/器械所产生的不良反应模式一致；撤药后情况好转，重复给药又出现。很可能是：不良事件的出现符合用药/器械后合理的时间顺序；不良事件的产生用所用药物/器械解释较其它原因更合理；撤药后情况好转。可能是：不良事件的出现符合用药/器械后合理的时间顺序；不良事件的产生可能由该改药物/器械所致，也可能由其它原因所致；撤药后情况好转。可能不是：不良事件更可能由其它原因导致；撤药后情况无好转或模棱两可；重复给药后不出现或模棱两可；肯定不是：不良事件的出现不符合用药/器械后合理的时间顺序；由其它显著原因可导致不良事件。不良事件监查（7）严重不良事件定义所有的严重不良事件都要记录在严重不良事件报告表中。以下任何一种情况的发生都应视为严重不良事件：a.导致死亡.b.威胁生命.c.导致住院或延长住院时间.d.导致持续或严重残疾/能力丧失.e.导致先天性异常或出生缺陷.f.重要医学事件（如有可能影响到受试者并有可能需要药物/手术以防止上述结果）不良事件监查（8）严重不良反应定义受试者在应用药物/器械后出现的任何不期望发生的、与药品/器械应用有因果关系的严重不良事件，均视为严重不良反应。试验结束及关闭中心--监查（1）试验后工作和管理试验用药物/器械的回收和销毁CRF的回收及数据的质疑试验文件完整性的确认伦理委员会的通报临床试验报告试验结束及关闭中心--监查（2）试验结束拜访目的确保试验完成，所有器械归还，所有文件放置在相应部位，确定文档资料完整，所有CRF正确并送回申办者处。准备文件(试验前要求的文件)费用试验结束及关闭中心--监查（3）试验结束拜访拜访完成常规拜访与研究者见面核实各个文档的内容完整解决遗留问题/完成临床监查报告通知伦理委员会试验结束及关闭中心--监查（4）试验结束监查清单试验器械己用和未用器械以及所有表格资料所有CRF，确保均有研究者签字收回空白CRF解决所有质疑注册文件所有签署的知情同意书保存在研究者文档中研究者文档中的试验报告通知伦理委员会终止试验试验文档研究者、研究中心和研究文档试验结束及关闭中心--监查（5）试验文档研究者简历伦理委员批文(呈递文件、方案修订、严重不良事件报告)联系文件(研究者和申办者)知情同意书(空白、特别是已填写的)方案(原始签字方案和所有修订方案)研究者手册试验器械运送和分发记录CRF(空白和完成签字的)严重不良事件报告(表格、报告)试验进展实验室证书和正常值范围监查报告、电话监查报告、监查登记表费用管理和登记临床试验稽查为什么要对临床试验进行稽查？临床试验，特别是多中心临床试验，是一个复杂的过程，稽查是临床试验结果可靠的保证。保证临床试验的质量是通过临床试验的稽查，即质量控制/质量保证来进行的。临床试验稽查-定义稽查是对临床试验相关的活动和文件进行系统、独立的检查，已确定这些试验相关的活动和数据记录、分析和准确的报告是否与试验方案、申办者的标准操作规程、GCP以及相关的法规要求相符。稽查是对整个临床试验的质量控制和质量保证临床试验的质量保证质量保证体系中，为达到临床研究某一质量要求所采取的具体操作技术和实施的行为。—由研究操作者具体实施和执行。—一个连续的过程，贯穿临床研究始终。—发现问题寻求解决办法解决问题只有实施良好的质量控制，才能达到良好的质量保证。临床试验质量控制—2个宗旨保护受试者的安全、权益保护试验数据的科学性、可靠性、准确性、完整性临床试验质量控制—3个原则伦理科学（统计学、随机、盲法）法规临床试验质量控制—4个目标可靠性真实性可比性完整性临床试验质量控制—4个目标可靠性：又名重复性、精确性，其对立面是随机误差，也叫抽样误差，故在研究中应尽量采取措施较少抽样误差。临床试验质量控制—4个目标真实性即准确度，指临床试验实施中所获得的有关数据必须符合受试对象有关的临床观察和检测的真实情况。也即采用数据的准确、可靠性。临床试验质量控制—4个目标可比性即均衡性，在试验组和对照组比较时，除处理因素不同之外，其余非处理因素均应使其一致。临床试验质量控制—4个目标完整性资料的完整性是指收集的资料包括与药物有效性、安全性评价相关的一切重要的个体特征和临床资料。临床试验质量控制—5方人员伦理委员会监督管理部门（如：SFDA)申办方CRO研究者