临床试验设计要点注册与报告30Aug2011_Beijing

临床试验的设计要点、注册与报告刘建平北京中医药大学循证医学中心2011.08.30一、临床试验的基本概念临床试验是针对某一患病人群所进行的有计划的干预效果评价试验。其目的是通过从样本人群获得的试验结果应用于普通患病人群作出的推论。从动物或健康志愿者得到的结果并不能反映干预措施实际效果。因此，对干预效果的评价必须通过临床试验获得。随机对照临床试验是干预措施效果评价的金标准。临床试验的结构图临床试验的特征研究对象为(患病)人群有对照组有干预措施为前瞻性研究临床试验的类型优劣性试验(superiority/inferioritytrial)非劣效试验(non-inferioritytrial)等效性试验(equivalencetrial)根据研究目的分类:探索性试验(exploratorytrial)验证性试验(confirmativetrial)实用型随机对照试验/加载试验(pragmatic/add-ontrial)临床试验的类型根据药物研发程序分类:Ⅰ期试验(phaseI):临床药理与毒理Ⅱ期试验(phaseII):疗效初步临床调查Ⅲ期试验(phaseIII):大规模评价Ⅳ期试验(phaseIV):上市后监测二、临床试验的组织与计划成立专家指导委员会研究课题组成员及其分工研究方案的撰写伦理委员会审查通过研究现场的选定和人员安排资料监督与审核人员经费筹措RCT设计提纲研究背景研究目的研究设计与对象选择样本量估计研究对象选择和随机分配方法干预方案(包括实施步骤)征询知情同意的计划结局判断和数据收集CRF制定，资料采集、整理、分析组织管理经费筹措研究实施研究的程序和研究对象在每一个步骤的流向-患者招募及筛选人数-获得知情同意并随机分配入组的人数-接受治疗的人数-完成治疗并纳入主要结果分析的人数-描述违背研究设计方案者的原因详细描述每一步骤和就诊情况标本的处理和分析数据质控和管理数据质控-描述保证数据质量的步骤和方法-预试验数据管理-描述管理数据的方法和系统-描述采用的计算机系统、数据录入、数据核查和疑问的处理统计方法样本量和检验效能的估算结局变量的资料类型采用的统计方法是否适合资料类型亚组分析的检验效能是否不足是否同时考虑单因素和多因素分析违背研究方案、退出、失访等的处理方法统计分析方法-计量资料：如运动范围和或与方向有关的疼痛，采用均数差值和方差分析-计数资料：2检验或Fisher确切概率法-多重比较：校正=0.05-SAS软件，6.12版伦理审查是否通过学术评估委员会/伦理委员会研究的实施是否符合医德研究对象的信息知情同意患者保护的程序组织管理人员安排和组织试验国际注册()研究报告、表格和记录的保存(备查)资金和保险研究终止的条件保密政策资料共享范围及各方权益(多中心研究)研究结果发表的规定(openaccess)临床试验的国际注册规范临床试验注册提出的背景发表偏倚(阴性试验未被发表)选择性报告偏倚(阴性试验的结果未被充分发表)国际医学期刊编辑委员会(ICMJE)2005年提出临床试验注册的倡议WHO国际临床试验注册平台(InternationalClinicalTrialRegistrationPlatform,ICTRP)随后产生临床试验注册的重要性规范研究方案公开获取、增加透明度伦理学要求（患者参与、资料公开）获得发表的序列号避免重复注册临床试验注册的目的尊重患者权利尽量避免低水平重复研究公开临床试验研究方案，允许公众评论避免发表偏倚改进临床试验的质量临床试验注册的范围临床试验包括随机对照试验和非随机对照试验，定义为“任何一种以人为研究对象，前瞻性地将受试者分配到干预组或对照组，以研究一种医疗干预和一项健康相关结局之间因果关系的研究设计”干预措施包括：预防或治疗药物、手术、器械、行为疗法、饮食疗法或护理过程；I期临床试验不包括在内（药代动力学、毒理研究），但在WHO随后的注释中包括进来谁负责注册？临床试验发起人或适当的代表，可以是个人（PI），也可以是负责启动、管理和/或资助一项临床试验的公司、组织机构负责试验注册的人员或机构有责任确保其提交的资料准确可靠并属于近期资料符合ICMJE注册要求的注册库澳大利亚临床试验注册库(AustralianClinicalTrialsRegistry,)美国NIH临床试验注册资料库()国际标准随机对照试验编号注册系统(TheInternationalStardardRandomisedControlledTrialNumberRegistry,)荷兰试验注册库(TheNetherlandsTrialsRegistry,)日本临床试验注册资料库(TheJapanClinicalTrialsRegistry,)WHO-ICTRP注册库纳入的库澳大利亚临床试验注册库(AustralianClinicalTrialsRegistry,)中国临床试验注册中心()印度临床试验注册库()国际标准随机对照试验编号注册系统(TheInternationalStardardRandomisedControlledTrialNumberRegistry,)另有五家伙伴注册库：包括荷兰试验注册库(TheNetherlandsTrialsRegistry,)、德国、日本和其他一些制药商注册库等中西医结合学报2007；5（5）：605何时注册临床试验？在第一个病人入组之前需要注册试验方案已经获得伦理委员会批准注册临床试验的费用：免费！注册前需要考虑的因素：设计1.研究目的；2.设计类型（随机、盲法、中心数）3.受试对象来源、纳入、排除标准4.干预措施与对照5.结局指标与判效标准6.样本数量7.统计分析计划注册前需要考虑的因素：试验的类型优效性临床试验：如安慰剂对照非劣效临床试验：新药与老药比较等效性临床试验：不同剂量、不同给药途径的研究解释性试验(explanatorytrial:efficacy)实用性试验(pragmatictrial:effectiveness)优劣性临床试验(superioritytrial或inferioritytrial)，其目的是要验证试验干预与对照干预效果之间是否存在差异，通常是验证试验干预效果优于对照，如验证某一新药的疗效优于老药或安慰剂。等效性临床试验(equivalencetrial)，其目的是验证试验干预与对照之间效果相当，即差异不显著。通常见于不同的有效治疗如抗生素之间的比较，也用于比较同一种药物的不同剂型、不同给药途径疗效的比较。注册前需要考虑的因素：新药临床试验PhaseI:小规模，对象健康志愿者，药物耐受性、安全性、给药途径、剂量PhaseII:RCT设计、与安慰剂对照的疗效PhaseIII:大样本、与常规治疗对照PhaseIV:上市后评价，扩大适应证注册前需要考虑的因素：中心数单中心试验：-内部真实性高-外部真实性低多中心试验：-内部真实性低-外部真实性高-样本量要求比单中心大对象及招募的方法注册内容试验目的主要的设计特征样本含量与招募情况试验治疗措施细节评估的结局主研人员联系人起止日期可以参照CONSORT标准中22条项目未来强调试验结果的注册，按照上述标准（数据收集完毕后24个月以内提交）临床试验的国际注册步骤在注册库里检索临床试验可以在ClinicalTrials.gov注册库中找到特定干预措施治疗某病的所有注册临床试验截止2009年在ClinicalTrials.gov注册的试验数达到71,704个试验，注册来自165个国家如何在ClinicalTrials.gov中注册？进入ProtocolRegistrationSystem(PRS)()前提：获得伦理委员会审批，符合所在国家相关法律多中心临床试验只能注册一次可以以某机构的名义或研究者名义注册注册语种为英文注册免费申请账户AccountApplicationProcess单位注册：该单位所有临床试验均通过该账户注册个人注册：个人作为临床试验主研人员进行试验注册临床试验注册所需条目题目与背景信息（1.TitlesandBackgroundInformation）美国相关FDA信息（2.USFoodandDrugAdministration(FDA)Information）人类研究对象综述相关信息（3.HumanSubjectsReview）发起人信息（4.Sponsors）研究描述（5.StudyDescription）研究进展阶段（6.Status）研究类型（7.StudyDesign）分组与干预（8.Arms,GroupsandInterventions）所研究疾病与关键词（9.ConditionsandKeywords）研究对象遴选与描述（10.Eligibility）方案实施地点、联系方式与研究者信息（11.ProtocolLocation,ContactandInvestigatorInformation）方案相关发表题录信息（12.RelatedInformation）注册试验所需要的资料1.题目与研究背景2.USFDA信息3.伦理委员会审批信息4.资助方5.方案的简短描述，包括假说和目的6.试验进展情况：Notyetrecruiting,Recruiting,Enrollingbyinvitation,Active,notrecruiting,studyisongoing(i.e.,patientsarebeingtreatedorexamined),butparticipantsarenotcurrentlybeingrecruitedorenrolledCompleted:thestudyhasconcludednormally;participantsarenolongerbeingexaminedortreated(i.e.,lastpatient'slastvisithasoccurred)Suspended:recruitingorenrollingparticipantshashaltedprematurelybutpotentiallywillresumeTerminated:recruitingorenrollingparticipantshashaltedprematurelyandwillnotresume;participantsarenolongerbeingexaminedortreatedWithdrawn:studyhaltedprematurely,priortoenrollmentoffirstparticipant注册试验所需要的资料研究启动日期、完成日期7.研究设计(studydesign)研究分期：干预形式组数盲法分组研究分类(终点)患者招募观察性研究设计模式：队列、病例-对照注册试验所需要的资料主要和次要结局测量指标8.分组与干预9.疾病及关键词10.合格标准11.方案拥有者，联系人及主研人员信息12.相关信息，包括网站注意事项注册后方案不应更改根据试验进展情况注意保持注册信息更新资料公开结果发表(核对方案