第24章 利尿药

第二十四章利尿药Diuretics（1）利尿药作用于肾脏，增加电解质和水的排出，临床上主要用于治疗各种原因引起的水肿性疾病，也可用于某些非水肿性疾病，如高血压、肾结石、高血钙症等的治疗。（2）复习肾脏的生理，并了解利尿药的作用部位和作用机制。内容提要利尿药按照其作用部位分为：1．碳酸酐酶抑制药（carbonicanhydraseinhibitors）主要作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶活性，利尿作用弱，本类代表药为乙酰唑胺。2．渗透性利尿药（osmoticdiuretics）也称为脱水药（dehydrantagents）。主要作用于髓袢及肾小管其他部位，代表药为甘露醇。3.袢利尿药（loopdiuretics）又称为高效能利尿药或Na+-K+-2C1-同向转运子抑制药。主要作用于髓袢升支粗段，利尿作用强，代表药为呋塞米。4．噻嗪类利尿药（thiazidediuretics）又称为中效能利尿药或Na+-C1-同向转运子抑制药，如噻嗪类等。5．保钾利尿药（potassium-retainingdiuretics）又称为低效能利尿药。能有减少K+排出，如螺内酯、氨苯蝶啶等。•学习和掌握利尿药在肾脏的作用部位，及按作用部位的分类。•熟悉每类利尿药的代表药物、它们的作用及作用机制、临床应用和不良反应。•了解水通道在尿生成过程中的作用。教学基本要求第一节利尿药作用的生理学基础【Renalphysiology】kidney肾单位肾小体肾小管近曲小管髓袢远曲小管集合管glomerularfiltration180L/dfinalurine1.8L/d99%reabsorption肾的结构和功能单位肾单位nephron：肾小体肾小球肾小囊肾小管近端小管髓袢细段远端小管髓袢升细段髓袢升粗段远曲小管髓袢降粗段近曲小管髓袢降细段肾脏排泄功能与利尿药作用的基础尿液生成过程肾小球滤过肾小管重吸收肾小管分泌NaHCO3NaClNaClK+K+Mg2+H2O2Cl-Ca2+Ca2+(+PTH)Na+NaCl醛固酮K+H2O(+ADH)H+K+2Cl-Na+皮质部髓质部近曲小管髓袢远曲小管集合管肾小管各段功能及利尿药作用部位H2O5Na+213浓缩稀释浓缩4H++HCO3-H2CO3CO2+H2ONa+乙酰唑胺（弱效）碳酸酐酶抑制剂HCO3-+H+H2CO3H2O+CO2Na+间液管腔HCO3-近曲小管CACA重吸收：Na+、Cl-、K+、H2O：65%；HCO3-：85%；Glucose、aa：100%肾小管上皮细胞CO23Na+2K+ATP髓袢升支粗段(Na+重吸收35%)间液管腔肾小管细胞K+2Cl-Na+Na+Cl-K+K+Furosemide速尿肾的稀释功能浓缩功能Ca2+Mg2+ATPK+K+Na+2Cl–Ca2+Na+Mg2+Cl–K+Na+2Cl–同向转运体钠泵髓袢升支粗段皮质部及髓质部此段为肾脏的稀释功能袢利尿药K+K+远曲小管间液管腔肾小管细胞2Cl-Na+Na+Cl-K+噻嗪类(中效):肾功低下效降低ATP重吸收：Na+、Cl-:12%；分泌:K+、H+Ca2+Na+Ca2+K+K+第二节常用利尿药一、袢利尿药(高效)呋塞米(速尿)COOHH2NO2SNHCH2ClO【作用特点】迅速，强大，短暂1、选择性作用于肾小管髓袢升支粗段对Na+K+2Cl—共同转运系统，抑制再吸收，降低肾脏的稀释功能和浓缩功能，排出大量接近于等渗的尿液。2、利尿作用的同时，还能降低肾血管阻力，增加肾血流量。此作用可能与促进前列腺素合成有关。[作用机制]（1）reabsorptionofNa+≈35%（2）Na+-K+-2Clcotransporter呋塞米㈠稀释浓缩【临床用途】1.急性肺水肿和脑水肿；2.其他严重水肿；治疗急性肺水肿机理：①舒张血管→外周阻力↓→心脏负荷↓②利尿→血容量↓→回心血量↓→左室舒张末期压↓3.急慢性肾功能衰竭；4.加速毒物排出；5.高血钾症和高血钙症。【不良反应】1.水与电解质紊乱表现为低血容量、低血钾、低血钠、低氯血症、低血镁等。2.耳毒性大剂量时可引起听力下降，或暂时性耳聋甚至永久性耳聋。应避免与对听力有损害的氨基甙类抗生素合用。3.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻、大剂量可出现胃肠道出血。4.高尿酸血症：重吸收增加；分泌减少。5.过敏反应。NNSHClH2ON2SO2氯噻嗪(Chlorothiazide)NNHR2H2ON2SR1HNOOHClH2NO2S氯噻酮ChlortalidonNNSHHClH2ON2SO2氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide噻嗪类Thiazides二、噻嗪类利尿药药物剂量（mg/d）作用维持时间氯噻嗪250~10006~12h氢氯噻嗪12.5~5012~18h苄氟噻嗪5~1024~36h环戊噻嗪0.25~0.524~36h氢氟噻嗪50~10024环噻嗪1~218~24DecreasedurinarysecretionIncreasedurinarysecretionThiazidediureticsNa+K+Ca++Volumeofurine氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)【药理作用】1.利尿作用特点,温和而持久;长期应用可致低血K+;减少Ca2+排出（促进重吸收）。2.降压作用3.抗利尿作用K+K+Na+Cl–Na+Cl–K+Na+Cl–同向转运体钠泵K+噻嗪类利尿药远曲小管近端Na+Na+Ca2+Ca2+Ca2+【临床应用】1.水肿1)轻,中度心脏性水肿。2)肾性水肿：3)肝硬化腹水：与螺内酯合用；应注意补K+。2.高血压3.尿崩症：特发性高尿钙伴有尿结石者。1.电解质紊乱低血钾；低血钠；低血镁；低氯血症等。2.高尿酸血和高钙血症3.抑制胰岛素释放及葡萄糖的利用（高血糖）4.增加血脂及低密度脂蛋白、胆固醇量（高脂血症）5.低血容量6.过敏反应【不良反应及防治】远曲小管Na+：5-10%重吸收，吸收方式①②。①H+-Na+交换②K+-Na+交换（依赖醛固酮交换机制）盐皮质类受体拮抗剂（螺内酯）可产生竞争性抑制。集合管③K+-Na+交换（非醛固酮依赖机制）（氨苯喋啶和阿米洛利）因为：K+-Na+交换被抑制→保钾排钠、故低效利尿剂(保钾利尿药)三、保钾利尿药（一）醛固酮受体拮抗剂螺内酯(排钠留钾)醛固酮OOCH3CH3SCOCH3OCHCH3OHOOCCH2OHO螺内酯(Spironolactone,antisterone)(低效)DecreasedurinarysecretionIncreasedurinarysecretionNa+K+Ca++Volumeofurine2.Actions:留钾利尿3.Therapeuticuses:与醛固酮升高有关的水肿，心衰。4.Adverseeffects:低钠血症、高钾血症1.Mechanism:竞争醛固酮受体阿米洛利氨苯蝶啶NNClH2NNH2CONHCNH2NHNNNNNH2H2NNH2（二）肾小管上皮细胞钠离子通道抑制药氨苯蝶啶（Triamterene）1.选择性作用于远曲小管和集合管，阻滞管腔Na+通道而减少Na+的再吸收，同时由于Na+的再吸收降低使管腔的负电位减少，从而减少了K+的分泌（保钾）。作用与醛固酮无关。2.不良反应少见3.长期服用可致高血钾阿米洛利（amiloride）1.阿米洛利作用部位与氨苯蝶啶相似2.为目前留钾利尿药中作用最强的药物3.增加Na+、Cl-的排泄和尿酸的排泄4.本品又能增强其他利尿药的作用，减少K+的丢失5.常联合用药乙酰唑胺（acetazolamide）EffectandMechanism:1.CA近曲小管上皮细胞H+的产生H+-Na+交换Na+、水reabsorption。2.眼睫状体上皮C和CNS细胞中的CA房水和脑脊液的产生。四、碳酸酐酶抑制药临床应用1.青光眼2.急性高山病3.碱化尿液4.纠正代谢性碱中毒5.癫痫SummaryofrelativechangesinurinarycompositioninducedbydiureticdrugsDecreasedIncreasedDecreasedIncreasedNa+K+Ca++HCO3-Na+K+Ca++VolumeofurineVolumeofurineNa+K+Ca++VolumeofurineNa+K+Ca++Volumeofurine袢利尿药乙酰唑胺留钾利尿药噻嗪类利尿药VolumeofurineCa+excretionK+excretionNa+excretion乙酰唑胺Acetazolamide袢利尿药LoopDiuretics噻嗪类利尿药Thiazidediuretics留钾利尿药K+-SparingdiureticsSummaryofrelativechangesinurinarycompositioninducedbydiureticdrugsDecreaseIncreasedDecreasedIncrease五、称渗透性利尿药•代表药有甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等；•该类药应具备如下特点：①静脉注射后不易通过毛细血管进入组织；②易经肾小球滤过；③不易被肾小管再吸收；④在体内不被代谢。甘露醇的药理作用1．脱水作用2．利尿作用3.局部应用甘露醇临床应用1.脑水肿及青光眼是治疗脑水肿、降低颅内压的首选药；青光眼病人急性发作及术前应用可降低眼内压。2.预防急性肾功能衰竭早期应用可预防和治疗早期肾功能衰竭等。不良反应与注意事项静脉注射过快可产生一过性头痛、视力模糊、眩晕、畏寒及注射部位疼痛等。心功能不全及活动性颅内出血者忌用。长期应用：心律失常、动脉硬化、冠心病脑中风、肠癌和糖尿病等。缺镁、钾是导致心律失常的主要原因利尿药所致低血钾时，往往同时伴有低血镁，倘若单纯补钾不能纠正低血钾时，补镁（静注硫酸镁）后则易于纠正。利尿药的潜在危险选择题1．作用于髓袢升支粗段髓质部的利尿药是A．Furosemide（呋塞米）B．Hydrochlorothiazide（氢氯噻嗪）C．Spironolactone（螺内酯）D．Triamterene（氨苯蝶啶）E．Acetazolamide（乙酰唑胺）2．可用于治疗急性肺水肿的药物是A．Furosemide（呋塞米）B．Hydrochlorothiazide（氢氯噻嗪）C．Triamterene（氨苯蝶啶）D．Spironolactone（螺内酯）E．Acetazolamide（乙酰唑胺）答案答案3．可加速毒物排泄的药物是A．Thiazide（噻嗪类）B．Furosemide（呋塞米）C．Triamterene（氨苯蝶啶）D．Acetazolamide（乙酰唑胺）E．Mannitol（甘露醇）4．Furosemide（呋塞米）没有下列哪一种不良反应？A．水和电解质紊乱B．耳毒性C．胃肠道反应D．高尿酸血症E．减少K+外排答案答案5．下列哪一种药物与furosemide（呋塞米）合用可增强耳毒性？A．Gentamicin（庆大霉素）B．Tetracycline（四环素）C．Chloramphenicol（氯霉素）D．Ampicillin（氨苄西林）E．Ceftazidime（头孢他定）6．易引起听力减退或暂时耳聋的利尿药是A．Furosemide（呋塞米）B．Hydrochlorothiazide（氢氯噻嗪）C．Triamterene（氨苯蝶啶）D．Spironolactone（螺内酯）E．Acetazolamide（乙酰唑胺）答案答案7．下列哪种药物与furosemide（呋塞米）合用可增强耳毒性？A．Tetracyceline（四环素）B．Erthromycin（红霉素）C．Streptomycin（链霉素）D．Penicillin（青霉素）E．Chloramphenicol（氯霉素）8．Hydrochlorothiazide（氢氯噻嗪）的作用部位是A．近曲小管B．髓袢升支粗段髓质部C．髓袢升支粗段皮质部（及远曲小管开始部位）D．肾小球E．集合管