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片剂与包衣片的制备【实验目的与要求】1.掌握湿法制粒压片的一般工艺。2.掌握片剂质量的检查方法。3.通过薄膜包衣片的制备，熟悉薄膜包衣的工艺和肠溶薄膜衣的质量要求。【实验原理】片剂是临床应用最广泛的剂型之一，它具有剂量准确、质量稳定、服用方便、成本低等优点。片剂制备的方法有制颗粒压片、结晶直接压片和粉末直接压片等。制颗粒的方法又分为干法和湿法。其中，湿法制粒压片最为常见，传统湿法制粒压片的生产工艺流程如下：整个流程中各工序都直接影响片剂的质量。制备片剂的药物和辅料在使用前必须经过干燥、粉碎和过筛等处理；难溶性药物，必须足够的细；主药与辅料应充分混合均匀，若药物用量小，与辅料量相差悬殊时，一般采用递加稀释法（配研法）混合，或用溶剂分散法，即将量小的药物先溶于适宜的溶剂中，再与其它成分混合。颗粒的制造是制片的关键。根据主药的性质选好黏合剂或润湿剂，控制黏合剂或润湿剂的用量，采用微机自动控制、或凭经验掌握控制软材的质量，过筛后颗粒应完整（如果颗粒中含细粉过多，说明黏合剂用量过少；若呈线条状，则说明黏合剂用量过多，都不能符合压片的颗粒要求）。颗粒大小根据片剂大小由筛网孔径来控制，一般大片（0.3～0.5g）选用14～16目，小片（0.3g以下）选用18～20目筛制粒。颗粒一般细而圆整。制备好的湿粒应尽快通风干燥，温度控制在40～60℃。注意颗粒不要铺得太厚，以免干燥时间过长，药物易被破坏。干燥后的颗粒常粘连结块，需再进行过筛整粒。整粒筛目孔径与制粒时相同或略小。整粒后加入润湿剂混合均匀，计算片质量后压片。片质量的计算，主要以测定颗粒的药物含量计算片质量。根据片质量选择筛目与冲模直径，其之间的常用关系可参考下表。根据药物密度不同，可进行适当调整。根据片质量可选的筛目和冲模的尺寸片质量/mg筛目数冲模直径/mm湿粒干粒1001614～206～6.51501614～207～82001412～168～8.53001210～169～10.55001010～1212制成的片剂按药典规定的质量标准进行检查。检查的项目，除片剂外观应完整光洁、色泽均匀，且有适当的硬度外，必须检查质量差异和崩解时限。有的片剂药典还规定检查溶出度和含量均匀度，凡检查溶出度的片剂，不再检查崩解时限；凡检查含量均匀度的片剂，不再检查重量差异。为了掩盖不良气味、使片剂中药物稳定、定位释放、控制药物释放速度和改善外观等原因，在片剂表面包上适当材料的衣层，即为包衣片。片剂包衣的种类有糖衣、薄膜衣、压制包衣等。糖衣片现已逐步被薄膜衣取代。肠溶衣可视作特殊用途的薄膜衣。用于包衣的片剂称素片。素片应硬度大且崩解度要好。包衣的方法通常有：滚转包衣法、流化床包衣法、埋管滚转包衣法及压制包衣法等。滚转法包薄膜衣时，将药片置于转动的包衣锅内，喷入包衣材料溶液，使均匀地分散到各个片剂的表面上，然后干燥。再反复包若干层，直到符合规定要求。薄膜衣成膜材料一般为高分子材料，但必须具有良好的成膜性和抗拉强度，在某特定的介质和pH中有足够的溶解性和稳定性（不受温度、湿度、光线等外界条件的影响），还应无生理毒性。根据薄膜包衣材料在肠胃液中的溶解度可分为：胃溶性、肠溶性、胃肠两溶性及胃肠不溶性四类。本实验应用肠溶性材料，常见的有：丙烯酸树脂L和S（国内生产的为丙烯酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）等。在包制薄膜衣过程中，有时因素片或包衣浆的配方不当、包衣操作控制不严等各种原因，会造成各种缺陷，如碎片粘连和剥落、起皱和“橘皮”膜、起泡和桥接、色斑和起霜以及肠溶衣片会出现在pH1～3时药物溶出等问题。【实验仪器】压片机、包衣机、烘箱、硬度测定仪、崩解度测定仪、溶出仪。【实验方法与步骤】（一）对乙酰氨基酚片剂的制备1.处方对乙酰氨基酚25g可压性淀粉10g微晶纤维素10g聚山梨酯800.5g2%HPMC水溶液适量羧甲基淀粉钠1g硬脂酸镁0.2g2.操作（1）取50ml蒸馏水，加入聚山梨酯80，温热使溶解，撒入1gHPMC搅拌使溶解，备用。（2）取对乙酰氨基酚粉碎，过100目筛，备用。（3）称取乙酰胺基酚、可压性淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入（1）溶液适量，加入时分散面要大，混合均匀，制成软材。（4）过16目筛制成湿粒，60℃干燥，干粒水分控制在3.0%以下。（5）过16目筛整粒，与过筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀，以Φ8mm冲模压片。3.操作注意（1）制软材时需要特别注意，每次加入少量，混合均匀。（2）少量的聚山梨酯80可明显改善对乙酰氨基酚的疏水性，但加入的量大会影响片剂的硬度及外观。4.质量检查与评定（1）片质量差异取药片20片，精密称定总质量，求得平均质量后，再分别精密称定各片的质量。每片质量与平均片质量相比较，超出质量差异限度（见下表）的药片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。重量差异限度平均片质量重量差异限度0.30g以下±7.5%0.30g或0.30g以上±5%（2）崩解时间取药片6片，分别置于吊篮的玻璃管中，每管各加1片，吊篮浸入盛有（37±1）℃水的1000ml烧杯中，开动电机按一定的频率和幅度往复运动（每分钟30～32）。从片剂置于玻璃管时开始计时，至片剂全部崩解成碎片并全部通过管底筛网止，该时间即为该片剂的崩解时间，应符合规定崩解时限。如有1片崩解不全，应另取6片复试，均应符合规定。（3）硬度试验将药片垂直固定在两横杆之间，其中的活动横杆借助弹簧沿水平方向对片剂径向加压，当片剂破碎时，活动横杆的弹簧停止加压。仪器刻度标尺上所指示的压力即为硬度。测3～6片，取平均值。（二）维生素C片的制备1.处方（1000片质量）维生素C50g乳糖20g微晶纤维素20g酒石酸1g50%乙醇适量硬脂酸2g2.操作称取维生素C粉或极细结晶、乳糖、微晶纤维素混合均匀。另将酒石酸溶于50%乙醇中，加入混合粉末中，加入时分散面要大，混合均匀，制成软材，通过18～20目尼龙筛制成湿粒，60℃以下干燥，近干时可升至70℃以下，加速干燥，干粒水分控制在1.5%以下。以制湿粒时同目筛整粒，筛出干粒中细粉，与过筛的硬脂酸混匀，然后再与干颗粒混匀，测定含量后，计算片质量，以Φ6mm冲模压片。3.注意事项（1）维生素C在润湿状态下较易分解变色，尤其与金属（如铜、铁）接触时，更易于变色，因此，为避免在润湿状态下分解变色，应尽量缩短制粒时间，并宜60℃以下干燥。（2）处方中酒石酸用以防止维生素C遇金属离子变色，因它对金属离子有络合作用，也可改用2%枸橼酸，有同样效果。由于酒石酸的量小，为混合均匀，宜先溶入适量润湿剂50%乙醇中。4.质量检查与评定同对乙酰氨基酚片剂。（三）乙酰水杨酸肠溶片片芯的制备1.处方（1000片质量）乙酰水杨酸25g可压性淀粉50g微晶纤维素20g羧甲基淀粉钠2g酒石酸或枸橼酸0.5g10%淀粉浆适量滑石粉3g2.操作（1）10%淀粉浆的制备：将酒石酸或枸橼酸溶于约100ml蒸馏水，再加淀粉约10g分散均匀，加热，制成10%淀粉浆。（2）制粒压片：取乙酰水杨酸细粉与可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加淀粉浆适量制成软材，过18目筛制粒，将湿粒于40～60℃干燥，整粒，与滑石粉混匀后测含量，以Φ6mm冲模压片。3.注意事项（1）乙酰水杨酸在润湿状态下遇铁器易变色，呈淡红色。因此，宜尽量避免铁器，如过筛时宜用尼龙筛网。并宜迅速干燥。（2）在实验室中配制淀粉浆，若用直火时，需不停搅拌，防止焦化而使压片时片面产生黑点。浆的糊化程度以呈乳白色为宜，制粒干燥后，颗粒不易松散。加浆的温度，以温浆为宜，温度太高不利药物稳定，太低不易分散均匀。（3）压片过程中应及时检查片质量与崩解时间，以便及时调整。4.质量检查与评定同对乙酰氨基酚片剂。（四）乙酰水杨酸肠溶薄膜衣片的制备将上述制备的乙酰水杨酸片芯进行包衣。1.肠溶薄膜包衣液处方丙烯酸树脂Ⅱ号10g邻苯二甲酸二乙酯2g蓖麻油4g吐温-802g滑石粉（120目）2g钛白粉（120目）2g柠檬黄适量85%乙醇加至200ml2.制法将丙烯酸树脂Ⅱ号用85%乙醇溶液浸泡过夜溶解。加入邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和吐温-80研磨均匀，另将其它成分加入上述包衣液研磨均匀，即得。3.包衣操作经制得的乙酰水杨酸素片置包衣锅内，片床温度控制在40～50℃，转速在30～40r/min，将配制好的包衣溶液用喷枪连续喷雾于转动的片子表面，随时根据片子表面干湿情况，调控片子温度和喷雾速度，控制包衣溶液的喷雾速度和溶媒挥发速度相平衡，即以片面不太干也不太湿为度。一旦发现片子较湿（滚动迟缓），即停止喷雾以防粘连，待片子干燥后再继续喷雾，使包衣片增加质量为7%～10%。将包好的肠溶衣片，置30～40℃烘箱干燥3～4h。4.操作注意（1）在包衣前，可先将乙酰水杨酸素片在50℃干燥30min，吹去片剂表面的细粉。由于片剂较少，在包衣锅内纵向粘贴若干1～2cm宽的长硬纸条或胶布，以增加片子与包衣锅的摩擦，改善滚动性。（2）包衣操作时，掌握喷速和吹风温度的原则是：使片面略带润湿，又要防止片面粘连。温度不宜过高或过低。温度过高则干燥太快，成膜不均匀；温度太低则干燥太慢而造成粘连。（3）Ⅱ号树脂在乙醇中溶解度大，故采用85%乙醇溶液溶解，然后稀释或加入其它物料，操作比较方便。5.质量检查与评定（1）外观检验：主要检查片剂的外形，指是否圆整、表面有无缺陷（碎片粘连和剥落、起皱和“橘皮”膜、起泡和桥接、色斑和起霜等）、表面粗度和光泽度等。用肉眼即可观察。（2）包衣片的质量、崩解度和硬度等，并与素片进行比较。肠溶片的崩解度检查先在盐酸溶液（9→1000）中进行，检查2h，每片均不得有裂缝、崩解或软化现象；然后将吊篮取出，用少量水洗涤后，每管加入挡板1块，再在磷酸缓冲液（pH6.8）中检查，1h内应全部崩解，如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合规定。（3）冲击强度试验：测定衣膜对冲击的抵抗程度。取10片包衣片分别在1m高度下落在玻璃板上，计外表发生异常变化（产生裂缝或缺损）所占的比例。也可将10片包衣片置于脆碎度测定仪测定，片面应无变化。（4）抗热试验：将包衣片50片置250W红外线灯下15cm处受热4h，片面应无变化。（5）耐湿耐水性试验：将包衣片置于恒温、恒湿装置中，经过一定的时间，以片剂增加质量为指标，表示耐湿耐水性。或将包衣片放入蒸馏水中浸渍5min，取出称量，计算因浸渍水分引起的增量。【实验结果与讨论】1.对乙酰氨基酚片记录片剂外观、崩解时间、硬度。2.维生素C片记录片剂外观、片质量差异、硬度。3.乙酰水杨酸片芯记录片剂外观、片质量差异、崩解度、硬度。4.乙酰水杨酸肠溶薄膜包衣片记录片剂外观、包衣片与素片的质量和硬度比较、冲击强度、抗热性、耐湿耐水性、崩解度等。【思考题】1.试分析以上处方中各辅料成分的作用，并说明如何正确使用。2.肠溶薄膜包衣材料应具备哪些条件？在包衣过程中应注意哪些问题？