降血脂药

调节血脂药物的进展李玲药理学教研室•构成：胆固醇酯和甘油三酯为核心，外包胆固醇和磷脂构成的球形颗粒，与载脂蛋白结合。•分类：CM、VLDL、LDL、IDL、HDL和脂蛋白A•功能：LDL负责将胆固醇从肝脏送到各个组织中；HDL负责将体内多余胆固醇收集起来，送回肝脏，由肝脏加工处理后排出体外。脂蛋白的构成、分类及功能高脂蛋白血症的危害•定义：是指血中总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）超过正常范围及（或）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）低下。分型脂蛋白变化血脂变化ⅠCMTGTCⅡaLDLTCⅡbVLDL及LDLTGTCⅢIDLTGTCⅣVLDLTGⅤCM及VLDLTGTC高脂蛋白血症的脂蛋白分型•高胆固醇血症：相当于Ⅱa型•高甘油三酯血症：相当于Ⅳ型•混合型高脂血症：相当于Ⅱb型•低高密度脂蛋白血症高脂蛋白血症的临床分型•原发性高脂血症：临床最为多见。是指未找到系统性疾病引起的血脂异常，往往是由于遗传因素或后天环境因素、生活方式不良所致。•继发性高脂血症：是指继发于系统性疾病，如糖尿病、甲状腺功能低下、肾病综合征等。高脂蛋白血症的病因分型高脂血症的治疗•非药物治疗饮食控制、戒烟、减肥和运动锻炼•药物治疗高脂血症的饮食控制三“少”•减少脂肪的摄入量，特别是饱和脂肪酸•限制胆固醇的摄入量•适当减少碳水化合物的摄入量二“多”•供给充足的蛋白质•多吃富含维生素和纤维素的食物•影响胆固醇吸收药•影响胆固醇和甘油三酯代谢药•影响胆固醇分布和转运药•减少动脉壁摄取脂蛋白药•抗氧化剂调节血脂药按作用机理分类•性质：阴离子交换树脂，不溶于水，不影响消化酶作用。•常用药物：考来烯胺（商品名：消胆胺）聚苯乙烯季铵型强碱性阴离子交换树脂，常用氯盐考米替泊（商品名：降胆宁）四乙烯五胺与表氯醇的共聚物弱碱性阴离子交换树脂一、影响胆固醇吸收药：胆汁酸螯合剂影响胆固醇吸收药的作用机制药物（考米烯胺等）7羟化酶聚合物胆酸参与肝肠消化吸收肝中随胆汁排入肠腔置换排泄激活胆固醇•降低血中LDL及胆固醇,7~8d达作用高峰•主要用于IIa型，常与氯贝丁酯(安妥明)联合应用•不良反应：胃肠道反应、便秘影响胆固醇吸收药的临床应用•苯氧酸类：贝特类•HMG-CoA还原酶抑制剂：他汀类•中药制剂：血脂康•烟酸类：烟酸二、影响胆固醇和甘油三酯代谢药•常用药物：氯贝丁酯（安妥明）、苯扎贝特（必降脂）、非诺贝特（力平脂）、吉非贝齐（诺衡）•作用机制：减少血小板的粘附聚集、降低纤维蛋白原、增加纤溶酶活性、减少血栓形成；抑制HMG-CoA还原酶，抑制肝脏对胆固醇的合成；增加脂蛋白脂酶的活性，促进VLDL及LDL的代谢，水解后释放出羧酸与血浆白蛋白结合•临床应用：降低VLDL、TG、LDL，用于家族性高胆固醇血症•不良反应：诱发胆结石、胃肠道反应、脱发、肝功能、肌炎（一）苯氧酸类•1987年，默克的洛伐他汀（美降脂）上市，全球首个该类产品。•依次上市了辛伐他汀（默克，舒降之）、普伐他汀（BMS，普拉固）、氟伐他汀（诺华，来适可）、阿托伐他汀（辉瑞）、西立伐他汀（拜耳）。•2000年，全球销售额达159亿美元，同期增长21％。•辛伐他汀降脂作用较洛伐他汀强2倍。•氟伐他汀不良反应少，适用于肾功能不全患者。•阿托伐他汀为他汀类药物中唯一能明显降低高胆固醇血症病人升高的低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯的药物。•西立伐他汀于1997年先后在英国和美国上市，但因不良反应于2001年8月撤下。•他汀类家庭人丁兴旺，是降血脂药物中的主力军。（二）HMG-CoA还原酶抑制剂我国情况•1990年，首次从默克进口洛伐他汀，先后又进口辛伐他汀和普伐他汀。•1996年四川抗生素研究所将洛伐他汀抢仿成功并国产化；1998年获准生产辛伐他汁原料药；阿托伐他订原料药和片剂于1999年上半年获准进入临床研究。•2000年，北京红惠制药的阿托伐他汀上市。•2001年，广州南新制药的阿伐他订钙盐已获批准，估计不久将在国内上市。HMG-CoA还原酶抑制剂的作用机制β羟基β甲戊二酰辅酶A甲羟戊酸药物（他汀类）HMG-CoA还原酶（限速酶）亲和力量2000-20000倍内源性胆固醇细胞表面LDL受体血中LDL胆固醇LDL-CIDL-CVLDL-C•1997年，拜耳的拜斯亭(西立伐他汀)上市，2000年销量5.5亿美元。•1998年，德国首次报道1名患者服用拜斯亭后出现肌肉疼痛、萎缩和神经麻木等症状，并最终死亡。这是其不良反应的最早记录。•至2001年，公开报道52人死亡；媒体推测，实际死亡超过200人。•2001年8月，拜斯亭退出市场。•事件原因：患者同时服用了拜斯亭和降甘油三酯药吉非贝齐，导致横纹肌溶解，从而出现生命危险。尽管拜斯亭使用说明书已注明禁止合用这两种药物，但还是有患者合用了两药。横纹肌溶解十分罕见，临床发生率不到三万分之一，但所有常用降血脂药物均可能产生。首发症状为肌肉无力、疼痛，严重者导致继发于肌红蛋白尿的急性肾衰竭。•应注意“头痛医头，脚痛医脚”导致的问题。拜斯亭事件•中药具有多靶点多种成份协同作用的特点，对病因复杂的疾病，中药的综合调理功能应有所建树。•北京大学张茂良发现数千年来民间药食两用的红曲中含有洛伐他汀。•1995年，北大维信采用发酵技术从红曲中制备的血脂康上市。•除洛伐他丁外，还含有不饱和脂肪酸等物质。其中他汀含量较低，相对安全，目前无一例肌酸增高(横纹肌溶解症症状之一）。•血脂康是将合理中医理论和良好市场运作结合的典范，已出口美国，2000年销量破1亿元，占10%国内降脂市场。（三）中药制剂血脂康•常用药物：烟酸肌醇酯•作用机制：抑制脂肪水解，抑制TG酯化•临床应用：广谱，除I型外均有效•不良反应：皮肤潮红及瘙痒（用前30min服用阿斯匹林）、胃肠道反应国人往往难以忍受，已不常应用。（四）烟酸类ω-6多不饱和脂肪酸：亚油酸和花生四烯酸。常用药物：益寿宁、脉通、血脂平、心脉生、月见草油等。ω-3多不饱和脂肪酸：亚麻酸、二十碳五烯（EPA）、二十二碳六烯（DHA）。常用药物：深海鱼油、多烯康胶丸不良反应：胃肠道出血、肝功能受损、视力下降不饱和脂肪酸单不饱和脂肪酸：油酸多不饱和脂肪酸三、影响胆固醇分布和转运药：多不饱和脂肪酸•改变前列腺素、白三烯的形成和功能•常用药物：硫酸软骨素占领结合部位抑制LDL与动脉壁结合四、减少动脉壁摄取脂蛋白药（研究甚少）普罗布考（丙丁酚）人工合成亲脂性抗氧化剂（仅有的纯合子型家族性高胆固醇患者的药物）•调血脂作用降低血清中TC、LDL-C，降低内源性胆固醇合成和促进其清除•抗氧化作用阻止LDL氧化修饰•不良反应胃肠道头晕五、抗氧化剂抗氧化作用机制氧自由基o-损伤血管内皮细胞动脉粥样硬化卵磷脂脱脂卵磷脂氧化LDL药物（普罗布考）血管内皮细胞内膜下平滑肌细胞产生阻断•流行病学调研•植物药人参、丹参、绞股兰、山楂、大蒜等抗氧化抗血栓抗动脉粥样硬化抗血小板•LDL受体阻断剂•新型抗氧化剂今后研究方向分型•高胆固醇血症•高甘油三酯血症•混合型高脂血症•低高密度脂蛋白血症高脂蛋白血症的临床分型和药物治疗药物治疗前提•非药物治疗基础上，根据血脂异常类型及程度；患者疾病种类、危险因子；药物的作用机理与副作用；以及调脂治疗的目标来选择用药。•TG、HDL-C正常，首选他汀类药物；•常用剂量：洛伐他汀1080mg/d，辛伐他汀540mg/d普伐他汀540mg/d，氟伐他汀2080mg/d阿伐他汀1080mg/d，西伐他汀0.30.8mg/d血脂康0.30.6g/d高胆固醇血症的药物治疗•既有TC增高，也有TG升高，SLDL增多。1TG升高3.44.5mmol/L(300400mg/d1)，而TC或LDL-C很高，则首先他汀类。他汀类既有强力降低TC、LDL-C作用，也有轻度降低TG作用。混合型高脂血症的药物治疗2TG显著升高，如5.65mmol/L(500mg/d1)以上，TC或LDL-C轻中度增高，有诱发急性胰腺炎的危险，则应首选贝特类，降低TG，改变SLDL，升高HDL-C，从而改善致动脉粥样硬化表型，即前述的脂质三联征。3如果TC或LDL-C升高不显著，TG升高也不严重，两者尽管都明显超过正常，则选他汀类或者贝特类都可以。如果病人是冠心病或其他动脉动粥样硬化患者，则他汀类更好些。混合型高脂血症的药物治疗•首先强调非药物治疗，包括控制饮食、减轻体重，减少饮酒尤其应戒烈性酒等。•如不能降低TG至4.07mmol/L（360mg/d1）以下，宜选贝特类。如已确诊冠心病或其他心血管病或糖尿病患者，宜用贝特类，目标是将TG降至1.7mmol/L(150mg/d1)以下。高甘油三酯血症的药物治疗•HDL-C低下。•单纯HDL-C低下应以非药物治疗为基础。他汀类、贝特类、烟酸或胆酸隔置剂类都具有升高HDL-C作用。药物升高HDL-C最明显的为烟酸可高达2030%，贝特类升高为20%，他汀类一般在10%左右。所以可根据患者血脂异常类型、病人危险程度来选择调脂药物。临床上有少数严重混合型高脂血症或家族性高胆固醇血症，单药治疗很困难，有时可考虑联用。低高密度脂蛋白症的药物治疗谢谢