自然科学奖公示内容

自然科学奖公示内容项目名称：出生缺陷致病/易感基因发现及功能研究提名单位：上海市提名等级：二等项目简介：出生缺陷是指婴儿出生前发生的形态结构、生理功能或代谢的异常。我国是出生缺陷高发国家，发生率为5.6%，其中先天性心脏病（CHD）和神经管畸形（NTD）是我国发病率居前两位的重大出生缺陷。出生缺陷不仅是重大的公共卫生问题，还带来了严重的社会和经济负担。发展准确的检测手段和有效的干预策略对于出生缺陷防治至关重要，而深入解析出生缺陷的遗传学机制是解决前述问题的关键。本项目采用全新的研究策略，取得了系列原创性发现：1、首次发现胚胎发育关键信号通路PCP上的Vangl2等基因的稀有突变是人类NTD的致病性突变（NEJM，2010），为大量无法用常规遗传学研究策略解析的新发NTD病例找到了遗传学解释，探索出稀有突变适于人类NTD遗传学归因研究的新模式，突破了人类NTD遗传度高达60%而明确遗传学病因不及10%的研究困境；2、以叶酸和同型半胱氨酸代谢通路的关键酶基因为核心，鉴定出叶酸代谢通路中决定出生缺陷发生风险的常见功能性遗传多态，为补服叶酸防控出生缺陷的个性化精准实施提供了科学依据，为认识叶酸如何预防出生缺陷的分子机理这一理论难题的最终破解奠定了厚实基础（Circulation2012,CellResearch2013,EurHeartJ2014）；3、发现泛素连接酶复合物骨架蛋白CUL4B基因丧失功能突变导致X连锁智力低下综合征（患者主要表现为智力低下、身材矮小、短指、失语和单核细胞增多）（AJHG2007），后续研究证实该基因突变是最常见的三个X连锁智力低下综合征病因之一；功能研究表明CUL4B功能缺失导致细胞增殖、细胞分化和个体发育障碍（JCellBiol.2013;CancerRes.2015）；另一方面，CUL4B在多种肿瘤组织中高表达，通过催化组蛋白H2AK119单泛素化进而调控多种抑癌基因转录而在肿瘤发生发展中发挥重要作用（CancerCell，2012)。本项目共发表SCI论文31篇，含TheNewEnglandJournalofMedicine(2010)、CancerCell（2012）、Circulation(2012)、JournalofCellBiology(2013)、CellResearch(2013)、EuropeanHeartJournal(2014)、CancerRes（2015）、AmJHumGenet(2007)等。项目成果受到国内外高度关注，被NatRevNeurosci.等期刊他引，部分论文被遴选为年度热度佳作等，成果相继获教育部自然科学一等奖、教育部自然科学二等奖、全国妇幼健康自然科学一等奖。本项目成功探索出对人群NTD遗传病因解析行之有效的研究方法，证明“常见疾病、稀有突变”是在NTD人群中找回丢失遗传度的目前最佳策略。以补服叶酸预防出生缺陷为切入点，揭示了基因突变和代谢物失衡影响发育信号通路与先天性心脏病罹患风险升高的分子机理。在发现人类CUL4B丧失功能突变导致智力低下综合征的基础上，利用小鼠模型系统解析了CUL4B在调控细胞增殖、细胞分化和个体发育以及肿瘤发生中的作用及其机制。上述研究为发展有效的早期诊断和干预新策略，降低NTD、CHD和智力低下等出生缺陷的发生率和致死致残率奠定理论和技术基础，极大丰富和开拓了疾病遗传学研究的思路和视野，使我国出生缺陷研究跻身国际前沿。客观评价：发表于Circulation的研究论文被该杂志遴选为年度“心血管遗传流行病学领域最重要的论文之一”和“先天性心脏病领域热读佳作”；同刊配发的ClinicalPerspective评价称该发现“开启了疾病发生机制研究的新思路”。美国科学院院士RichardA.Young在Cell发表Review，引用该论文称“发现基因调控区遗传变异与先天性心脏病相关，证明疾病相关的SNP在非编码区富集”。本项目成果相继获得教育部自然科学一等奖、二等奖、全国妇幼健康自然科学一等奖等奖项，主要完成人王红艳获得长江学者、国家杰出青年基金、全国五一劳动奖章等，并以此项目为基础以首席身份获得973项目、基金委重点等重要科研课题资助；主要完成人龚瑶琴获得长江学者、国家杰出青年基金，CUL4B功能研究获得基金委2个重点项目资助；主要完成人金力为中国科学院院士、长江学者，国家杰出青年基金获得者，基金委创新群体负责人。代表性论文专著目录：1.LeiYP,ZhangT,LiH,WuBL,JinL,WangHY*.VANGL2MutationsIdentifiedinHumanCranialNeural-TubeDefects.NEnglJMed2010,362(23):2232-22352.HuH,YangY,JiQ,ZhaoW,JiangB,LiuR,YuanJ,LiuQ,LiX,ZouY,ShaoC,ShangY,WangY*,GongY*.CRL4BcatalyzesH2AK119monoubiquitinationandcoordinateswithPRC2topromotetumorigenesis.CancerCell2012,22(6):781-95.3.ZhaoJY#,QiaoB#,DuanWY#,GongXH,PengQQ,JiangSS,LuCQ,ChenYJ,ShenHB,HuangGY*,JinL*,WangHY*.GeneticvariantsreducingMTRgeneexpressionincreaseriskofcongenitalheartdiseaseinaChinesepopulation.EurHeartJ2014,35(11):733-424.ZhaoJY#,YangXY#,ShiKH#,SunSN,HouJ,YeZZ,WangJ,DuanWY,QiaoB,ChenYJ,ShenHB,HuangGY,JinL,WangHY.AFunctionalVariantintheCystathionine-SynthaseGenePromoterSignificantlyReducesCongenitalHeartDiseaseSusceptibilityinHanChinesePopulation.CellRes2013,23:242-2535.ZouY＃,MiJ＃,WangW,LuJ,ZhaoW,LiuZ,HuH,YangY,GaoX,JiangB,ShaoC*,GongY*.CUL4Bpromotesreplicationlicensingbyup-regulatingtheCDK2-CDC6cascade.JCellBiol.2013,200(6):743-56.6.ZhaoJY#,YangXY#,GongXH#,GuZY,DuanWY,WangJ,YeZZ,ShenHB,ShiKH,HouJ,HuangGY,JinL,QiaoB*,andWangHY*.AfunctionalvariantinMTRRintron-1significantlyincreasesriskofcongenitalheartdiseaseinHanChinesepopulation.Circulation2012,125:482-4907.QianY,YuanJ,HuH,YangQ,LiJ,ZhangS,JiangB,ShaoC*,GongY*.TheCUL4B/AKT/beta-cateninaxisrestrictstheaccumulationofmyeloid-derivedsuppressorcellstoprohibittheestablishmentofatumor-permissivemicroenvironment.CancerRes.2015,75(23):5070-83.8.ZouY＃,LiuQ＃,ChenB,ZhangX,GuoC,ZhouH,LiJ,GaoG,GuoY,YanC,WeiJ,ShaoC,GongY*.MutationinCUL4B,whichencodesamemberofcullin-RINGubiquitinligasecomplex,causesX-linkedmentalretardation.AmJHumGenet.2007,80(3):561-6.主要完成人情况：1、王红艳（复旦大学附属妇产科医院）2、龚瑶琴（山东大学）3、邹永新（山东大学）4、乔彬（山东大学）5、金力（复旦大学）完成人合作关系说明：王红艳和金力为共同作者完成代表作1；龚瑶琴和邹永新为共同作者完成代表作2、5和8；王红艳、乔彬和金力为共同作者完成代表作3、4和6；龚瑶琴为代表作7的通讯作者。