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质量源于设计（QbD）IR案例分析之处方开发世纪糊涂虫22013/8/30康美药物研究院-化学药品部QbD与ANDA申报资料-产品开发案例32013/8/30康美药物研究院-化学药品部QbD参比制剂剖析142013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析RLD52013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析RLD62013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析RLD72013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析RLD82013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析RLD92013/8/30康美药物研究院-化学药品部起草QTPP2102013/8/30康美药物研究院-化学药品部起草QTPP列出产品质量性质第1步确定CQAs第2步研究开发第3步112013/8/30康美药物研究院-化学药品部QTPP122013/8/30康美药物研究院-化学药品部QTPP案例132013/8/30康美药物研究院-化学药品部QTPP案例142013/8/30康美药物研究院-化学药品部QTPP案例152013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析确定CQAs3162013/8/30康美药物研究院-化学药品部关键质量属性（CQAs）列出产品质量性质第1步确定CQAs第2步研究开发第3步172013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析确定CQAs182013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析确定CQAs确定质量属性是否对产品安全、有效性是关键的？受处方、工艺影响吗？不是CQAsCQAs不作为风险评估的CQAs进行风险评估的CQAs是是否Noorlowpotential192013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析确定CQAs202013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析确定CQAs212013/8/30康美药物研究院-化学药品部分析确定CQAs222013/8/30康美药物研究院-化学药品部研发-原辅料，生产工艺如何影响CQAs？4232013/8/30康美药物研究院-化学药品部研究开发列出产品质量性质第1步确定CQAs第2步研究开发第3步242013/8/30QbD之处方开发案例252013/8/30QbD之处方开发案例262013/8/30QbD之处方开发案例272013/8/30干法制粒QbD之处方开发案例282013/8/30QbD之处方开发案例292013/8/30康美药物研究院-化学药品部首先，得确定试验研究的响应，本试验确定响应见上表（Y1-Y12）。其次，全因子设计的计划中，最关键的是选定因子及确定它们的水平。水平选定过低或过高均不能满足设计要求。在确定的3个因子较好的范围内，要判断哪些变量的主效应是显著的，哪些交互效应是显著的，什么条件下可以满足我们的要求。设定3个因子及其试验水平如下：A：原料药PSD(d90,μm)，低水平：10，高水平：30B：崩解剂(%)，低水平：1，高水平：5C：MCC/乳糖组合中MCC量(%)，低水平：33.3，高水平：66.7QbD之处方开发案例302013/8/30康美药物研究院-化学药品部处方开发集中于初始风险评估中确定的高风险处方变量的评估。第一个处方研究评估了原料药粒度分布，MCC/乳糖比和崩解剂浓度对制剂CQAs的影响。第二个处方研究以理解处方中外加硬脂酸镁和滑石粉浓度对产品质量和生产性的影响。在实验室规模(1.0kg,5000单位)下进行了处方开发研究。处方开发研究#1的目的是选择MCC/乳糖比和崩解剂浓度并理解这些变量是否与原料药粒度分布存在相互作用。该研究也试图建立拟定处方的耐用性。3中心点的23全因子实验设计(DOE)用于研究这3个处方因素对表21（下表）所列响应变量的影响。QbD之处方开发案例312013/8/30QbD之处方开发案例322013/8/30Minitab操作与实践步骤1：全因子设计的计划（创建）选择[统计]=[DOE]=[因子]=[创建因子设计]，单击打开创建因子设计对话框。选择两水平因子（默认生成元），在因子数中选择3。332013/8/30Minitab操作与实践单击“设计”选项，弹出“设计”选项对话框。选择“全因子”试验次数为8的那行，并在“每个区组的中心点数”中选择3，其他项保持默认（本例中没有分区组，各试验点皆不需要完全复制）。单击确定。单击“因子”选项打开，分别填写3个因子的名称及相应的低水平和高水平的设置。单击确定。342013/8/30Minitab操作与实践“选项”选项可以使用折叠设计（这是一种减少混杂的方法）、指定部分（用于设计生成）、使设计随机化以及在工作表中存储设计等。本试验，在图1-1中选项对话框内，取消选项随机化运行顺序（方便教学重现，实际工作中应钩选此项）。352013/8/30Minitab操作与实践“结果”选项用于控制会话窗口中显示的输出。本例中此项保持默认。单击确定，然后形成下列表格。362013/8/30Minitab操作与实践步骤2：实验实施按计划矩陈进行实验，得到相应的试验记录，见下表。表1-2全因子试验设计表-含响应及试验结果372013/8/30QbD之处方开发案例382013/8/30Minitab操作与实践步骤3：分析数据第一步、浏览数据浏览一下数据的基本情况，观察是事有奇异的数据存在，是否是数据传送过程中或手工输入的错误。特别关注3个中心点响应值的变化情况（应大致相同），这一点可以帮助观察在整个实验过程中，实验环境是否发生了较大的变化。﹥统计﹥基本统计量﹥图形化汇总，把4个响应变量放入变量栏内，按确定，显示如下图形化汇总。392013/8/30Minitab操作与实践1009590858075中位数均值100959085第一四分位数84.000中位数91.000第三四分位数99.000最大值99.50084.32795.96483.42599.0006.05115.199A平方0.44P值0.230均值90.145标准差8.661方差75.007偏度-0.48273峰度-1.00772N11最小值76.000Anderson-Darling正态性检验95%均值置信区间95%中位数置信区间95%标准差置信区间95%置信区间30分钟溶出汇总在上述图形化汇总中没有发现特别奇异的点存在，注意在这里我们并不检查正态性检验。402013/8/30Minitab操作与实践下面看一下数据随运行序的趋势情况，通过散点图来观察。﹥图形﹥散点图﹥，在弹出的窗口中选择“包含连接线”，点确认。412013/8/30Minitab操作与实践在散点图的Y变量中输入响应变量（），在X变量中输入“运行序”，再点确认。可以看到响应变量Y随运行序的变化趋势。从散点图可以看出，趋势比较正常，没有出现连续上升或下降的趋势。下面进一步看看3个中心点实验数据是否正常，即在相同的可控因子水平设置下，实验环境是否稳定。在响应与运行序的散点图中，双点击图中的点或连接线，在弹出的窗口中选择“组”，并把中心点放入“用于分组的类别变量（C）”中，再点击确认。1210864201009590858075运行序30分钟溶出30分钟溶出与运行序的散点图1210864201009590858075运行序30分钟溶出01中心点30分钟溶出与运行序的散点图422013/8/30Minitab操作与实践第二步：拟合模型由于本例涉及同时优化四个响应，所以分析比较复杂。我们可以先从考虑一个指标“30分钟溶出”开始，到优化时，再共同考虑。拟合选定模型的主要任务是根据整个试验的目的，选定一个数学模型。通常首先可以选定“全模型”，就是在模型中包含全部因子的主效应及全部因子的二阶交互效应。在经过细致的分析之后，如果发现某些主效应和二阶交互效应不显著，则在下次选定模型的时候，应该将不显著的主效应和二阶交互效应删除。统计﹥DOE﹥因子﹥分析因子设计，打开分析因子设计对话框。点击“项”选项后，在“模型中包含项的阶数”中选择2（表示模型中只包含2阶交互作用和主效应项，三阶以上交互作用不考虑），对默认的“在模型中包括中心点”保持不选。单击确定。432013/8/30Minitab操作与实践在“图形”选项中，“效应图”中选择“正态”和“Pareto”，“图中的标准差”中选择“正规”，“残差图”中选择“单独示图”，单击确定。442013/8/30Minitab操作与实践从Pareto图，初步可以判断在显著水平α=0.05情况下，原料PSD（A）、崩解剂用量（B）及A*B是显著因子。从正态图也显示了在显著水平α=0.05情况下，原料PSD（A）、崩解剂用量（B）及A*B是显著因子。BCABCACCBABA20151050项标准化效应3.18A原料PSDB崩解剂（%）CMCC/填充剂（%）因子名称标准化效应的Pareto图（响应为30分钟溶出，Alpha=0.05)452013/8/30Minitab操作与实践50-5-10-15-20999590807060504030201051标准化效应百分比A原料PSDB崩解剂（%）CMCC/填充剂（%）因子名称不显著显著效应类型ABBA标准化效应的正态图（响应为30分钟溶出，Alpha=0.05)462013/8/30Minitab操作与实践下面来观察方差分析（ANOVA）结果分析要点一：分析评估回归的显著性。包含三点：（1）看方差分析表中的总效果。方差分析表中，主效应对应的概率P值为0.000小于显著性水平0.05，拒绝原假设，认为回归总效果是显著的。（2）看方差分析表中的失拟现象。方差分析表中，失拟项的P值为0.675，无法拒绝原假设，认为回归方程并没有因为漏掉高阶交互作用项而产生失拟现象。（3）看方差分析表中的弯曲项。方差分析表中，弯曲项对应的概率P值0.325，表明无法拒绝原假设，说明本模型中没有弯曲现象。30分钟溶出的方差分析（已编码单位）来源自由度SeqSSAdjSSAdjMSFP主效应3703.865703.865234.622167.220.000原料PSD1669.780669.780669.780477.370.000崩解剂（%）132.80532.80532.80523.380.008MCC/填充剂（%）11.2801.2801.2800.910.3942因子交互作用340.59040.59013.5309.640.027原料PSD*崩解剂（%）139.60539.60539.60528.230.006原料PSD*MCC/填充剂（%）10.9800.9800.9800.700.450崩解剂（%）*MCC/填充剂（%）10.0050.0050.0050.000.955残差误差45.6125.6121.403弯曲11.7671.7671.7671.380.325失拟10.4050.4050.4050.240.675纯误差23.4403.4401.720合计10750.067472013/8/30Minitab操作与实践分析要点二：分析评估回归的总效果（1）两个确定系数R-Sq与R-Sq（调整），计算结果显示，这两个值分别为99.31%和97.69%，二者还相差一点，说明模型还有待改进的余地。（2）对于预测结果的整体估计。计算结果显示R-Sq和R-Sq（预测）分别为99.31%和43.95%，二者差距比较大；残差误差的SSE为5.612，PRESS为420.438，两者差距也比较大；说明在本例中，如果使用现在的模型，则有较多的点与模型差距较大，模型应该进一步改进。分析要点三：分析评估各项效应的显著性。计算结果显示，3个主效应中，原料PSD（A）及崩解剂用量（B）是显著的，只有MCC占MCC/乳糖量（C）不显著；3个2因子水平交互效应中，只有A*B是显著的。说明本例中还有不显著的自变量和2因子交互作用，改进模型时应该将这些主效应和交互作用删除。拟合因子:30分钟溶出与原料PSD,崩解剂（%）,MCC/填充剂（%）30分钟溶出的估计效应和系数（已编码单位）项效应系数系数标准误TP常量90.1450.397222