配位化学论文

配位化学论文学院：生命科学与化学学院班级：10化学2班学号：20102030224姓名：齐明强反式构型铂配合物抗癌药物研究进展10化学2班班：齐明强指导教师：唐慧安（天水师范学院生命科学与化学学院甘肃天水741001）【摘要】：人们一直认为反式构型铂配合物无抗癌活性.但是，近来研究发现，一些反式构型的铂配合物显示了良好的抗癌活性.本文综述了这些配合物的结构、活性以及抗癌机理.【关键词】：铂配合物；胞毒性；平面配位体；抗癌活性ResearchProgressinTrans-PlatinumAntitumorDrug【ABSTRACT】：Therecentresearchprogressintrans-platinumantitumordrugsisintroducedinthispaper.Itsummarizesthestrucuresandantitumoractivitiesofthetrans-platinumcomplexesandthendiscussestheanticancermechanismofthesecompounds.【KEYWORDS】:platinumcomplexes;cytotoxicity;planarligand;antitumoractivities前言铂配合物抗癌药物的研究已进行了近30年.顺式构型的铂配合物显示了良好的抗癌活性，如顺铂和卡铂等，而反式构型的铂配合物如trans-〔PtCl2(NH3)2〕却是无抗癌活性的.但是，近年来的研究却发现，当trans-〔PtCl2(NH3)2〕中的NH3被其他配位体如吡啶、喹啉、亚胺基醚、RNH2等代替时，抗癌活性发生了戏剧性的变化，有些配合物的抗癌活性甚至超过了顺铂.众所周知，顺式构型铂类配合物的抗癌机制一般认为是配合物脱去两个Cl后，金属铂与癌细胞的DNA中含氮碱基作用，形成加合物而阻止了DNA的复制.从目前研究的结果来看，反式构型铂类配合物有抗癌活性的原因也与配合物与DNA的作用有关，但是，其作用机制显然与顺式构型不同.反式构型铂配合物的抗癌活性1.1平面配位体反式构型Pt(Ⅱ)配合物此类配合物的通式为trans-〔PtCl2(L)(L′)〕，其中离去基团L和L′至少有一个是平面配位体，它有三种基本类型：1)L=L′=吡啶、N-甲基咪唑(N-MeIm)或噻唑(Tz)；2)L=喹啉(quin)、L′=R′R″SO(R′=Me,R″=Me,CH2Ph或Ph)；3)L=喹啉(quin),L′=NH3.从表1可见，大多数具有平面配位体的反式铂配合物都有抗癌活性，而且，细胞毒性比相应的顺式配合物要高.某些含喹啉配位体的反式铂配合物其ID50值已经大体与顺铂相当.可见，用喹啉取代trans-〔PtCl2(NH3)2〕中的一个NH3分子使化合物的性质发生了极为重要的变化.在〔PtCl2(R′R″SO)(quin)〕系列配合物中抗癌活性的大小依R′R″SO的性质而定，含有较惰性的亚砜配位体的配合物是胞毒性最大的化合物，如trans-〔PtCl2(Me2SO)(quin)〕和trans-〔PtCl2(MeBzSO)(quin)〕的胞毒性与顺铂相当.这可能与亚砜作为一种惰性配位体存在有利于键的稳定有关.有趣的是，在trans-〔PtCl(R′R″SO)(diamine)〕+系列中，含较不稳定的亚砜配位体的配合物具有最高的抗肿瘤活性.可见，即使是同类配位体，在不同类型的配合物中所起的作用也是截然不同的.从表1中的L1210/DDP的数值可以看出，所有的配合物都具有明显较低的抗药因子.有一些配合物的ID50值与相应的细胞敏感性数值相当.因此，体积较大的平面配位体的反式配合物的一般特征是此类配合物与顺铂无交叉抗药性，即反式配合物对抗顺铂细胞有活性.类似地，反式配合物与〔Pt(R,R-dach)SO4〕也是非交叉抗药性的.这提示反式铂配合物可以与顺铂或〔Pt(R,R-dach)SO4〕联合用药.反式喹啉配位体Pt(Ⅱ)配合物氧化为相应的Pt(Ⅳ)配合物时，也显示了比较好的体内抗癌活性〔8〕.1.2亚胺基醚为配位体的反式铂(Ⅱ)配合物[2]此类配合物的通式为式中R=烷基或苯基，R′=烷基.此类配合物实际上是〔PtCl2(NH3)2〕中的NH3被亚胺基醚取代的产物.从几何异构来看，除了有顺反式外，由于CN键的存在，还可形成E和Z构型，并且可以产生顺式和反式三种不同的几何异构即trans-ZZ，trans-EE，trans-EZ和cis-ZZ，cis-EE，cis-EZ.化合物结构见图1〔2〕.Tab.1Cytotoxicityoftransplatinum(Ⅱ)complexesinL1210leukemiacells〔1〕ComplexID50/μmol·L-1L1210(O)L1210(DDP)L1210(dach)cis-〔PtCl2(NH3)2〕0.339.22(28)1.81(5.48)trans-〔PtCl2(NH3)2〕15.722.0(1.40)19.6(1.25)cis-〔PtCl2(Py)2〕4.363.3(0.76)2.89(0.66)trans-〔PtCl2(Py)2〕1.21.1(0.92)2.26(1.88)cis-〔PtCl2(Tz)2〕2.87.34(2.26)5.62(2.01)trans-〔PtCl2(Tz)2〕1.67.4(4.63)5.96(3.73)cis-〔PtCl2(N-MeIm)2〕8.77＞23.36(＞2.66)＞23.36(＞2.66)trans-〔PtCl2(N-MeIm)2〕6.005.45(0.91)5.34(0.89)cis-〔PtCl2(Me2SO)(quin)〕0.705.08(7.25)7.82(11.2)trans-〔PtCl2(Me2SO)(quin)〕0.360.38(1.06)0.39(1.08)trans-〔PtCl2(MePhSO(quin)〕3.52.4(0.69)1.33(0.38)trans-〔PtCl2(MeBzSO(quin)〕0.670.99(1.48)0.90(1.34)cis-〔PtCl2(NH3)(quin)〕0.482.75(5.73)3.00(6.25)trans-〔PtCl2(NH3)(quin)〕0.511.35(2.65)0.96(1.88)〔Pt(R,R-dach)SO4〕0.230.75(3.26)5.65(25)Resistancefactor,definedasID50(resistance)/ID50(senitive),isgiveninparentheses.Fig.1SchematicdrawingofthestructuralformulasoftheiminoethercomplexesM.Coluccia等〔2〕用trans-EE,cis-ZZ,cis-EE(EZ异构产物量较少)对P388白血病进行了体外胞毒性和体内抗癌活性的检测，发现cis-ZZ和cis-EE的ID50值比顺铂(ID50=2.05μmol*L-1)大得多，分别大4倍和9倍，而trans-EE的ID50值却与顺铂非常接近，达到2.2μmol*L-1.这些结果表明亚胺基醚对NH3的取代对顺式配合物的活性影响较小，而对反式配合物抗癌活性的影响非常大.从表2中可见，cis-EE的抗癌活性与治疗时间无关，它与顺铂有交叉抗药性.trans-EE在连续给药7d后，抗癌活性更大(%T/C=170)它对抗顺铂的亚细胞系也有重要的影响(%T/C=133)〔2〕.其中原因目前尚不清楚.Tab.2Effectsofplatinum-iminoethercomplexesandcis-andtrans-DDPonmicebearingP388orP388/DDPleukemia〔2〕Complexedose/μmol·kg-1treatmentTumorsystem(%T/C)P388P388/DDPcis-EE39.211179.81～7114113cis-ZZ39.2110178.41114cis-platin2612029521～720390trans-EE39.2113378.4112119.61～7170133trans-platin19311051071.3混胺配位体反式铂配合物此类配合物一般有两类：trans-〔PtCl2(NH3)(RNH2)〕和trans-〔PtCl2(OH)2(NH3)(RNH2)〕.LoydR.Kelland等〔3〕合成了41种反式配合物，发现，反式Pt(Ⅳ)的二羟基配合物即trans-〔PtCl2(OH)2(NH3)(RNH2)〕的抗癌活性一般而言要比其相应的Pt(Ⅱ)配合物高.但是，并不是所有的反式Pt(Ⅳ)配合物都有活性，当其中R为脂肪烃、脂环烃、芳环或杂环化合物时，配合物显示较好的抗癌活性.而当R为短脂肪链、吗啉、吡啶、喹啉等环时，配合物没有活性.此外，这些反式配合物对三种抗顺铂的细胞系显示了相似的反应模式：对41McisR与顺铂无交叉抗药性，对CH1cisR与顺铂有部分交叉抗药性，对A2780cisR与顺铂有部分或较高的交叉抗药性.表3中这三种化合物的反式异构对人体卵巢细胞系显示了类似于顺铂的体外生长抑制效果，而且比相应的顺式异构配合物更为有效.特别是对两种抗顺铂的HX/62和SKOV-3细胞系有效.如配合物trans-(3)对HX/62和SKOV-3细胞系的效果比其顺式异构要分别高28倍和7倍.三种反式铂(Ⅳ)配合物trans-(1),trans-(2),trans-(3)都显示了体内抗癌活性.配合物trans-(1)显示了与顺铂和它相应的顺式异构相似的毒性.其ED50＜1mg/kg.trans-(3)的活性和毒性小于trans-(1)，trans-(2)的有效性较小(TI=1.7).Tab.3Invitrogrowthinhibitionofsomecis,transpairsofplatinumcomplexes〔3〕ComplexCellline(IC50/μmol*L-1)HX/62SKOV-341McisRCH1cisRA2780cisRcis-platin12.6±2.94.4±3.11.2±0.4(4.7)0.71±0.2(6.4)5.2±1.3(15.7)trans-platin245±45255±7770±13(1.2)68.5±11(2.3)260±46(8.1)cis-(1)30±2.716.6±0.83.2±0.2(0.9)2±0.3(3.5)1.9±0.1(2.4)trans-(1)4.4±0.56±0.91.4±0.12(1.1)2.1±0.2(1.9)3.0±0.26cis-(2)50300.59.2(2.4)4.9(3.5)7.2(7.3)trans-(2)149.24.6(1.4)5.5(2.3)4.7(8.7)cis-(3)50348(1.8)3.4(3.1)8.5(10.7)trans-(3)1.84.70.9(0.8)1.62(2.2)4.2(20)Valuesinparenthesesareresistancefactors(RF:IC50resistantline/IC50parentline)Intab.(1)is:〔PtCl2(OH)2(NH3)(c-C6H11NH2)〕,(2)is:〔PtCl2(OH)2(NH3)(MeCHNH2)〕,(3)is:〔PtCl2(OH)2(NH3)(Me3CNH2)〕从表4中可知R为脂环取代基的配合物活性最大(ED50＜3mg/kg,TI＞5).Tab.4Invitroantitumoractivityofsometransplatinum(Ⅳ)complexesusingasingleipadministrationagainstthemurineADJ/PC6scplasmacytoma〔3〕Compd.LD50/mg·kg-1ED50/mg·kg