一次性使用无菌导尿管产品注册技术审查指导原则

一次性使用无菌导尿管产品注册技术审查指导原则  本指导原则旨在指导和规范一次性使用无菌导尿管产品的技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。  本指导原则所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的，因此，审评人员应注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。  本指导原则不作为法规强制执行，不包括行政审批要求。但是，审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。 一、适用范围本指导原则的适用范围为《医疗器械分类目录》中第二类一次性使用无菌导尿管产品，类代号现为6866。 二、技术审查要点（一）产品名称的要求 一次性使用无菌导尿管产品的命名应采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准上的通用名称，或以产品结构和应用范围为依据命名。产品名称中可带有表示材质或管腔数等描述性词语，例如“硅橡胶”、“三腔”等。 （二）产品的结构和组成 产品所用材料有天然乳胶、硅橡胶和PVC（聚氯乙烯）等。典型产品外形结构见图1（三腔导尿管）。   图1  典型有球囊三腔导尿管 （三）产品的工作原理 本产品工作原理与作用机理基本相同，在作用机理中描述。 （四）产品的作用机理 一次性使用无菌导尿管利用膀胱的压力使尿液通过导尿管排出体外，双腔和三腔导尿管的球囊在注入水后可以膨起，在留置导尿时用于固定导尿管。三腔导尿管还可用于膀胱的冲洗。 使用时首先润滑导尿管管身部分，将润滑后的导管小心插到膀胱（此时有尿液排出）然后再插入一定距离，使球囊完全进入膀胱。握住阀门外套，用不带针头的注射器插入阀门内，注入额定的无菌水，使膨胀了的球囊卡住膀胱。握住阀门的外套，缓慢的拔出注射器，此时橡胶阀门自动密封，保持球囊膨胀。取出导管时，用不带针头的空注射器插入阀门内，抽吸球囊内的无菌水，当注射器中水的容量与注入时的容量接近时即可缓慢的拔出导尿管。也可将管身剪断，以便快速排液后取出导管。 留置时间视临床需要而定，一般不超过7天。 （五）产品适用的相关标准 表1相关产品标准 GB/T 191-2008 《包装储运图示标志》 GB/T 1962.1-2001 《注射器、注射针及其他医疗器械用6%（鲁尔）圆锥接头 第1部分：通用要求》 GB/T 2828.1-2003 《计数抽样检验程序 第1部分：按接受质量限（AQL）检索的逐批检验抽样计划》 GB/T 14233.1-1998 《医用输液、输血、注射器具检验方法第1部分：化学试验方法》 GB/T 14233.2-2005 《医用输液、输血、注射器具检验方法  第2部分：生物学试验方法》 GB/T 15812.1-2005 《非血管内导管 第1部分：一般性能试验方法》 GB/T 16886.1-2001 《医疗器械生物学评价 第1部分：评价与试验》 GB/T 16886.3-2008 《医疗器械生物学评价 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验》 GB/T 16886.5-2003  《医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验》 GB/T 16886.6-1997  《医疗器械生物学评价 第6部分：植入后局部反应试验 GB/T 16886.10-2005 《医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验》 GB/T 16886.11-1997 《医疗器械生物学评价 第11部分：全身毒性试验》 YY/T 0313-1998 《医用高分子制品包装、标志、运输和贮存》 YY 0325-2002 《一次性使用无菌导尿管》 YY 0466-2003 《医疗器械  用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号》上述标准包括了注册产品标准中经常涉及到的标准。有的企业还会根据产品的特点引用一些行业外的标准和一些较为特殊的标准。 产品适用及引用标准的审查可以分两步来进行。首先对引用标准的齐全性和适宜性进行审查，也就是在编写注册产品标准时与产品相关的国家、行业标准是否进行了引用，以及引用是否准确。可以通过对注册产品标准中“规范性引用文件”是否引用了相关标准，以及所引用的标准是否适宜来进行审查。此时，应注意标准编号、标准名称是否完整规范，年代号是否有效。 其次对引用标准的采纳情况进行审查。即，所引用的标准中的条款要求，是否在注册产品标准中进行了实质性的条款引用。这种引用通常采用两种方式，文字表述繁多内容复杂的可以直接引用标准及条文号，比较简单的也可以直接引述具体要求。 注意“规范性应用文件”和编制说明的区别，通常不宜直接引用或全面引用的标准不纳入规范性引用文件，而仅仅以参考文件在编制说明中出现。 如有新版强制性国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求应执行最新版本的国家标准、行业标准。 （六）产品的预期用途 用于不能自主排尿患者的临时导尿或留置导尿，也可以用于泌尿外科手术时的压迫止血和膀胱冲洗。 （七）产品的主要风险 1.风险分析方法 （1）在对风险的判定及分析中，要考虑合理的可预见的情况，它们包括：正常使用条件下；非正常使用条件下。 （2）风险判定及分析应包括：对于患者的危害；对于操作者的危害；对于环境的危害。 （3）风险形成的初始原因应包括：人为因素（包括不合理的操作）；产品结构的危害；原材料危害；综合危害；环境条件。 （4）风险判定及分析考虑的问题包括：导尿管原材料生物学危害；产品质量是否会导致使用中出现不正常结果；操作信息，包括警示性语言、注意事项以及使用方法的准确性；留置使用可能存在的危害等。 2.风险分析清单 导尿管产品的风险管理报告应符合YY/T 0316-2003《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的有关要求，审查要点包括： （1）产品定性定量分析是否准确（依据YY/T 0316-2003 附录A）； （2）危害分析是否全面（依据YY/T 0316-2003附录D）； （3）风险可接收准则，降低风险的措施及采取措施后风险的可接收程度，是否有新的风险产生。 根据YY/T 0316-2003《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》附录D对该产品已知或可预见的风险进行判定，导尿管产品在进行风险分析时至少应包括对以下的主要危害，企业还应根据自身产品特点确定其他危害。针对产品的各项风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可接受的程度。 表2 产品主要危害 危害的分类危害的形成因素可能的后果生物学危害  生物污染 生产环境控制不好 灭菌操作不严格 包装破损 使用时操作不正规 产品带菌，引起患者尿路感染 生物不相容性 残留物过多 PVC：氯乙烷超标、增塑剂量过大，产生毒性或刺激 乳胶：可溶性蛋白质、加工助剂残留量大，产生细胞毒性、致敏反应 硅橡胶：硫化剂分解不完全，紫外吸光超标，可能产生刺激不正确的配方 （化学成分） 未按照工艺要求配料 添加剂或助剂使用比例不正确 有可能引起小分子物质残留量过大，造成毒性危害 毒性 不正确的配方 加工工艺控制不严格 后处理工艺控制不严格 生物相容性不符合要求  再感染和/或交叉感染 使用不当、标识不清 引起感染、交叉感染 环境 危害 储存或运行偏离预订的环境条件 储运条件（如温度、湿度）不符合要求 产品老化、 无菌有效期缩短 危害的分类危害的形成因素可能的后果意外的机械破坏 储运、使用过程中发生意外的机械性破坏 产品使用性能无法得到保证 由于废物和（或）医疗器械处置的污染 使用后的产品没有按照要求集中销毁 造成环境污染或者细菌的交叉感染 与医疗器械使用有关的危害  不适当的标记  标记不清晰、错误、 没有按照要求进行标记 错误使用 储存错误 产品辨别错误 不适当的操作说明，如： (1)和医疗器械一起使用的附件规范不适当； (2)预先检查规范不适当； (3)操作说明书过于复杂； (4)维修规范不适当。 包装破损无法识别 操作要点不突出  无法保证使用安全性 导致操作失误      由不熟练/未经培训的人员使用 操作不熟练、操作失误      因尿道狭窄造成的插管困难 气囊无法排空 造成粘膜摩擦性损伤 导尿管放置位置不合适导尿效果受影响 气囊充起超出设计要求而引起气囊破损  无法导尿  导尿管拔出困难 合理可预见的误用 规格型号选用错误  导致无法达到满意的导尿效果 危害的分类危害的形成因素可能的后果对副作用的警告不充分 对操作人员警示不足 重复使用 二次灭菌 使用者出现过敏、刺激反应 对一次性使用医疗器械很可能再次使用的危害警告不适当 造成重复使用  交叉感染 气囊破裂 不适当不合适或过于复杂的使用者接口 违反或缩减说明书、程序等 操作方法、注意事项、储存方法、警示事项等表述不清 导尿失败、重复使用引起感染、没有集中销毁造成环境危害等   功能性失效、维修和老化引起的危害 对医疗器械寿命终止缺少适当的决定 没有标识产品有效期 超出有效期的产品被使用，造成细菌感染或因材料老化产生而导致产品性能不符合要求（如气囊破裂等） 不适当的包装（医疗器械的污染和/或变质） 没有进行包装确认 不能确保产品无菌，从而导致出现细菌感染 再次使用和/或不适当的再次使用 产品标识没有明确 出现细菌感染、交叉感染、以及粘膜损伤、气囊破裂等现象 （八）产品的主要技术指标 本条款给出需要考虑的产品基本技术性能指标，但并未给出定量要求，企业可参考相应的国家标准、行业标准，根据企业自身产品的技术特点制定相应的标准。以下如有不适用条款（包括国家标准、行业标准要求），企业在标准的编制说明中必须说明理由。 1．外观。 2．尺寸： 本项指标由行业标准规定。应用导尿管的公称外径表示其规格，用mm表示。球囊容积应以ml表示。标准中注明可同时用其他单位，对外径，国内外最常用的是法国规格，这是以导管的周长表示的规格系列。导管周长=πD≈3D，法国规格除以3即为导管的外径(mm)。法国规格前面需加注FG、Ch或Fr。 对球囊体积（应包括充起腔的容积），可同时采用的其他单位为：ml、cm3或cc(立方厘米的英文缩写)。不可用非米制的计量单位。 3．强度： 导尿管材料和排泄腔各连接处的强度。 4．连接器分离力: 排泄锥形接口的互换性要求。 5．球囊可靠性: 行业标准对球囊的可靠性提出以下要求： 导尿管球囊充水至制造商标称的最大容积，浸入模拟尿液中14天，施加一拉力，目力检验导尿管球囊是否影响排泄孔（如果有）和球囊泄漏状况。行标中规定充起后的球囊应不影响排泄孔，是指在试验条件下，球囊不堵塞或部分堵塞排泄孔眼。 回收率主要考核两点性能：在正常使用状态下球囊应能有效缩回，以便以从体内拔出导尿管；测量充起腔的单向阀的可靠性，单项阀泄漏，也会影响回收率。 6．流量。 7.化学性能： 根据不同材料特性，由企业决定是否对化学性能提出要求。用环氧乙烷灭菌的产品应规定环氧乙烷残留量的要求。 8.生物性能： 至少应进行无菌、细胞毒性、粘膜刺激、致敏的生物学评价。 （九）产品的检测要求 产品的检测包括出厂检验和型式检验。 出厂检验至少包括环氧乙烷残留量（若采用环氧乙烷灭菌）、无菌的检验。 型式检验报告是证实生产过程有效性的文件之一。型式检验由有资质的检验机构进行。型式检验时，若标准中无特殊规定，按相应的标准要求进行，应全部合格。 （十）产品的临床要求 临床试验机构应为国家食品药品监督管理局认定公布的临床试验基地。临床试验应按照《医疗器械临床试验规定》及《医疗器械注册管理办法》附件12的要求进行，同时应注意以下要求： 1.确保受试人群具有代表性，充分考虑成人、小儿的差别。 2.明确产品种类、规格以及在临床试验中的用途。 3.临床试验例数为受试者人数，而不是使用产品的数量。 4.试验持续时间应根据受试者的状况和产品预期用途以及统计学的要求确定，例如：受试者的需要应用的时间、产品允许留置人体的时间等。 5.临床对照一般采取随机同期对照的方式，即受试者随机分配至试验组和对照组，同期进行临床试验，最后将结果进行比较。应明确对照产品注册证号、生产厂家等信息。 6.应明确进行临床研究的科室、临床负责人