自身免疫性脑炎的临床诊治

自身免疫性脑炎的临床诊治脑炎Encephalitis：Inflammationofthebrainparenchyma----Autoimmuneencephalitis:acaseseriesandcomprehensivereviewoftheliterature脑炎分类感染性脑炎非感染性脑炎EncephaliticSyndrome1989-1998间英国统计：病毒性脑炎的年发病率为1.5per100000同期脑炎综合症的发病率为2.9per1000002.9-1.5=1.4(per100000)一项基于California1500例脑炎患者的调查显示：有16%的患者找到了确切的发病机制（主要是感染性脑炎）13%的患者存在可能的发病机制8%存在非感染性病因2/3的患者病因不明AutoimmuneEncephalitisAE泛指一大类由于免疫系统针对中枢神经系统抗原产生反应而导致的疾病，以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及精神症状为主要临床特点。神经病理学上以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实质，并在血管周围形成套袖样结构为主要表现。虽类似病毒性脑炎改变，却不能在组织中检出病毒抗原、核酸及包涵体。中国实用内科杂志2012年11月第32卷第11期特异性抗原抗体相关性AE中枢神经系统副肿瘤综合征抗Hu抗体相关脑炎抗Yo抗体相关脑炎抗Ri抗体相关脑炎抗NMDA受体脑炎抗AMPA受体脑炎抗GABAB受体脑炎抗LGI1受体脑炎…….非中枢神经系统副肿瘤综合征桥本脑病狼疮脑病抗NMO-IgG相关脑病干燥综合症相关脑炎非特异性抗原抗体相关性AE神经系统结节病白塞氏病急性波散性脑脊髓炎原发性中枢神经系统血管炎AE分类病理学上病变部位不同，可将AE划分为：灰质受累为主型白质受累为主型血管炎型根据影像学提示病变累及部位，还可将AE分为：边缘叶型、边缘叶以外型、混合型无著变型常见自身抗体分类抗细胞膜内抗体副肿瘤相关的肿瘤神经抗体HuYoRi恶性肿瘤相关的肿瘤神经抗体ZICSOX中枢神经系统症状相关的的非副肿瘤抗体GAD抗神经元表面抗体电压门控钾通道自身抗体VGKCα-氨基羟甲基恶唑丙酸受体抗体AMPA谷氨酸脱羧酶抗体GABAN-甲基-D-天冬氨酸受体抗体NMDA分子模拟B细胞中枢耐受机制:细胞在骨髓成熟发育的过程中，未成熟B细胞如受自身抗原刺激，非但不能活化、增殖、介导特异性免疫应答，反而会引起未成熟B细胞发生细胞凋亡而导致克隆清除。延伸知识变态反应未被中枢耐受所克隆清除的自身抗原应答B细胞可以在骨髓中发育成熟，并输送至外周。但在正常生理情况下，这些自身抗原应答B细胞处于克隆未活化的状态。自身抗原应答B细胞如果被外来微生物所含的交叉抗原所激活，并且这种抗原成份恰好同某些脑组织抗原成份类似，就有可能引发类似MS的自身免疫病。延伸知识2:常见自身免疫性脑炎抗NMDA受体脑炎2005年由Vitaliani首先发现报道的一种免疫性脑炎，但当时并未发现抗NMDA受体抗体。2007年Dalmau等首先报道了在病人的血清及脑脊液中发现了抗NMDA受体抗体，才将其定义为一种新型脑炎。2011年Dalmau报道了3年内100例病人，说明该病不是一种罕见疾病。调查显示抗NMDA受体脑炎占所有脑炎患者的4%，在免疫相关脑炎中占第2位，仅次于播散性脑脊髓炎。抗NMDA受体脑炎常发生于伴有卵巢畸胎瘤的年轻女性。Dalmau报道非洲裔美国人抗NMDA受体脑炎患者较其他种族合并卵巢畸胎瘤的比例高，18岁以上的女性患者55%以上存在卵巢畸胎瘤，14岁以下的女性患者合并畸胎瘤者为15%，而年龄18岁以上的男性患者仅5%存在肿瘤。Titulaer的研究结果显示，38%的患者患有肿瘤，其中97%是女性，占女性患者的46%；肿瘤患者年龄主要在12-45岁，仅有6%的12岁以下女性和6%的成年男性患有肿瘤。因此，女性抗NMDA受体脑炎患者需常规行盆腔或经阴道超声、CT或MRI筛查畸胎瘤。对早期未发现肿瘤者，应综合患者年龄、性别因素给予随访。有学者建议对于年龄大于或等于12岁的女性患者可每6个月复查1次直至第4年。NMDA受体是由结合甘氨酸的NRl亚单位和结合谷氨酸的NR2亚单位及NR3亚单位组成的异聚体，NR1是受体的功能部分。NR1广泛分布于脑组织神经元上，主要集中在杏仁核、丘脑下部、前额叶皮质和海马，2005年Vitaliani等报道抗NMDA受体脑炎时，发现该受体主要在海马神经元细胞膜表达。NMDAR结构功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NR2亚单位与NR1共同形成四聚体（或五聚体）NR1是构成离子通道的基本亚单位；NR2是调节亚单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内分布与生理学特性NMDAreceptorsubunits:functionandpharmacology.Neuroscience,7（1）:39–47NMDAR分布NMDAR主要定位于神经元膜表面，表达在边缘系统，不同脑区的表达水平由高到低依次为：海马、大脑皮质、纹状体、丘脑、脑干、小脑；NMDAR过表达介导神经元死亡和慢性退行性改变.相反低表达会影响精神区的发育。NMDAreceptorsubunits:functionandpharmacology.Neurosci,2009，7（1）:39–47Figure1PossiblesitesofimmunecellentryintotheCNS.Tcellsandmonocytesmaygainaccesstothebrainbycrossingthroughthefenestratedbloodvesselsofthechoroidplexus,acrosstheependymallayerandintotheCSF(1);throughtheperivascularorVirchow-Robinspace,wherethemeningealbloodvesselsbranchintothesubarachnoidspace(2);anddirectlyintotheCNSparenchymathroughpostcapillaryvenules(3).Immunesurveillanceinthecentralnervoussystem.NatNeurosci.2012;15:1096–101外周免疫细胞与CNS免疫的交通(1)跨过与脉络丛穿通的室管膜下层；(2)血管周间隙（脑膜血管分支与蛛网膜下腔)(3)通过毛细血管静脉直接进入CNS组织发病机制：CNS内产生抗体？抗NMDAR抗体主要在蛛网膜下腔合成，能选择性、可逆性减少突触后膜表面NMDAR密度,选择性地降低NMDAR的突触电流，与NMDAR偶联且导致NMDAR的封闭及内化。绿色NMDA受体蓝色AMPA受体抗NMDAR抗体介导的免疫反应类似于NMDAR拮抗剂（PCP）引起的反应发病机制：外周生产抗体？肿瘤组织表达NMDARs，免疫耐受机制被破坏，抗体或B细胞通过受损的BBB进入CNS受损的BBB是始发因素卵巢组织表达NMDAR的亚单位，或许能解释部分无肿瘤女性患者的病因脑内神经递质平衡的紊乱1.NMDAR减少GABA能神经元失活（富含此受体）胞外谷氨酸水平增高额纹状体综合征（精神病、紧张症、缄默、木僵、失张力）及脑干中心模式的产生（口咽部、四肢的不自主及刻板动作）2.影响脑桥延髓呼吸中枢网络低通气3.影响多巴能、肾上腺素能及胆碱能系统，出现自主神经功能紊乱相关表现延伸知识3畸胎瘤畸胎瘤是一种被膜包覆的肿瘤，在肿瘤中可以看到许多类似于正常器官的组织混杂其间，如毛发、软骨、腺体等，这些组织可能源自三个胚层，而在正常的器官中，并不会有这种情形，故此乃是诊断畸胎瘤的一大依据。畸胎瘤中发现的各个组织，尽管他们本身看似正常，但经常与周围的组织无关（比如在软骨的周围形成角质）。畸胎瘤属于非精母细胞性生殖细胞肿瘤(nonseminomatousgermcelltumor)。在这个分类下的肿瘤，是由异常增殖的多功能生殖干细胞及胚胎干细胞发展而来。发生的位置因人而异；而来自生殖细胞的畸胎瘤，在男性发生于睾丸，在女性发生于卵巢，其来源仍不明朗。胚胎细胞源的畸胎瘤在以往的报告中，曾出现于脑、颅、鼻、颈、舌及舌下；纵隔、腹膜后及尾椎，但畸胎瘤却很少出现在实质器官（肝、心等）及管道器官（消化道、膀胱）根据畸胎瘤成熟程度分为3类囊性成熟畸胎瘤：又称皮样囊肿，包膜完整，腔内可含有毛发、皮脂、软骨成分，恶变者约9%～15%，其中以鳞癌最常见，腺癌少见。实性畸胎瘤：呈实性团块状，切面有大小不等的囊腔，内有出血和坏死，镜下可见所有胚层组织的成分，以内胚层成分居多。此病的成熟程度介于良、恶性之间者为中间型畸胎瘤。未成熟型畸胎瘤：瘤内含有未分化的幼稚组织成分，又称恶性畸胎瘤。生长迅速，常浸润邻近组织而引起严重症状，经血和淋巴转移,通常以腺癌多见。未成熟畸胎瘤immatureteratoma：肿瘤内出现器官样结构，外胚叶成分为角化鳞状上皮(↑)，中枢神经组织（↑↑），未成熟中胚叶成分的骨样组织（↑↑↑），成熟的软骨组织（↑↑↑↑）。抗NMDA受体脑炎临床分期前驱期症状不典型，早期多为受凉或病毒感染样症状，许多患者逐渐发展为精神行为异常。精神症状期该期常有强迫观念、错觉、幻觉、妄想、躁狂、偏执,行为、性格改变，多被误诊为精神分裂症收入精神科。无反应期通常表现为分离性无反应状态,如患者抵制睁眼、对疼痛刺激无反应、口头语言减少和模仿语言(通常伴有模仿动作,如回声现象,模仿检查者的动作)。此期缓和后可出现中枢性通气不足、运动障碍及自主神经功能障碍。运动过多期异常运动和自主神经功能紊乱是这一期的最主要表现。典型异常运动：常见口面不自主运动，患者可做鬼脸、咀嚼动作、强制性的下颌张开闭合(可导致口唇、舌或牙齿自伤)。肌张力不全、手足徐动样肌张力不全、舞蹈样运动、间歇性眼偏斜或协同障碍。自主神经功能失调常见高热、心动过速、心动过缓、唾液分泌过多、高血压、低血压、尿失禁、尿潴留。恢复期经历过前几阶段后，大多数患者逐渐康复，少数遗留严重残疾或死亡。抗NMDAR脑炎的恢复是一个逐级化的过程,与症状发生的顺序正好相反。随着植物神经功能稳定,患者渐从昏迷中清醒过来,呼吸状况及肌张力障碍逐渐改善,社会行为和执行功能通常最后好转,常需要接受3-4个月的住院治疗。抗NMDA受体脑炎辅助检查抗NMDA受体脑炎患者肿瘤标志物无明显异常,极少数患者可出现癌胚抗原和甲胎蛋白阳性。超声检查一般用于查找肿瘤，多数患者可发现卵巢畸胎瘤。急性期脑脊液及血清检测到抗NMDA受体抗体，为该病的特异性检查项目。伴肿瘤者其抗体滴度较无肿瘤者为高,且症状严重程度与抗体滴度相关,以死亡患者为最高。一般症状改善后患者脑脊液和血清抗体滴度呈平行降低,而症状未改善者将持续增高。脑电图90%患者脑电图有异常，主要是慢波或慢波活动，少数出现尖慢波、棘慢波。在运动障碍期及无反应期均可见慢波。部分患者出现快波活动，可能与镇静药物的使用有关。MRI33%的抗NMDA受体脑炎患者头颅MRI有异常，表现为大脑皮层、胼胝体、颞叶内侧、基底节区、小脑、脑干等部位T2、FLAIR高信号，少数患者脊髓可见异常信号，部分患者脑膜、基底节区可见病灶强化。•部分患者MRI上的异常信号随病情改善而明显改善或完全消失。•部分患者即使症状仍存在或严重时，MRI上的异常信号也可改善。MRI上异常信号的变化可能与疾病的严重程度不呈正比。•在早期头颅MRI正常患者中，PET-CT检查可发现额颞、基底节区、小脑等部位异常高代谢区。抗NMDA受体脑炎诊断：对于年轻女性患者,出现特征性临床表现：不明原因的精神症状伴痫性发作、不自主运动，记忆丧失、意识水平降低、运动障碍甚至出现中枢性通气不足,特别是伴有卵巢畸胎瘤者,脑脊液和或血清抗NMDA受体抗体阳性即可诊断。77%的抗NMDA受体脑炎患者以精神行为异常起病，常就诊于精神科，诊断为精神分裂症等，给予抗精神病药物治疗