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COPD-2015指南更新解读南京明基医院呼吸科石余先指南更新历程GOLD是一个机构组织，于1998年成立，中文译为“慢性阻塞性肺病全球倡议”2001年发布第1版慢阻肺诊断、治疗和预防的全球策略2007---2010GOLD每年有小的更新2011GOLD进行了较大的修订：对COPD评估方式和管理的模式有了较大的更新、并涵盖了2个新的章节COPD加重期和合并症GOLD于2013、2014及2015年再次更新自2014年1月至12月，新检索出的312篇研究中31篇被认为对GOLD2015更新版产生影响。基于这些最新研究，GOLD2015更新版于2015年1月发布于GOLD网站患病率患病率40岁及以上人群：8.2%(约4300万)男性12.4%女性5.1%城市7.8%农村8.8%19901263109714缺血性心脏病脑血管疾病COPD下呼吸道感染肺癌道路交通事故肺结核胃癌202012345678WHOGlobalBurdenofDiseasestudyCOPD发病率快速上升COPD综合评估风险(GOLD气流受限分级)风险(急性加重史)症状呼吸困难(C)(D)(A)(B)4321CAT10mMRC0-1CAT≥10mMRC≥2≥2Or≥1加重导致的住院more1（加重未导致住院）0COPD症状评分CAT评分常用药物COPD稳定期药物治疗患者第一选择第二选择备选A组SAMA（按需）或SABA（按需）LAMA或LABA或SABA+SAMA茶碱B组LAMA或LABALAMA和LABASABA和/或SAMA茶碱C组ICS+LABA或LAMALAMA+LABA或LAMA+磷酸二酯酶4抑制剂或LABA+磷酸二酯酶4抑制剂SABA和/或SAMA茶碱D组ICS+LABA和/或LAMAICS+LABA+LAMA或ICS+LABA+磷酸二酯酶4抑制剂或LAMA+LABA或LAMA+磷酸二酯酶4抑制剂羧甲司坦SABA和/或SAMA茶碱COPD稳定期治疗AECOPD的评估基于病史、体征及实验室检查超过80%的患者可以在院外治疗-GOLD2015AECOPD评估：病史COPD气道受限的严重程度症状加重或出现新症状的时间既往急性加重次数（总数/住院次数）合并症目前的治疗方法既往机械通气使用情况AECOPD评估：体征辅助呼吸肌的使用情况胸壁矛盾呼吸中心性紫绀的出现或加重外周水肿进展血流动力学不稳定意识障碍实验室检查脉氧计-诊断呼衰胸片-鉴别诊断心电图-诊断合并的心脏疾病全血细报计数-发现红细胞增多/贫血/白细胞增多脓痰-经验性抗生素的指征生化异常-AECOPD或合并症导致AECOPD评估AECOPD入院的潜在指征COPD症状显著加剧，如突然出现静息状态下呼吸困难重度COPD出现新的体征（如：发绀、外周水肿）初始药物治疗急性加重失败有严重的伴随疾病（如心衰或新出现的心率失常）频繁的急性加重高龄家庭治疗无效收住ICU的适应症对初始急诊治疗反应差的严重呼吸困难意识状态改变（意识模糊，昏睡，昏迷）持续性低氧血症或进行性加重（PaO25.3kPa,40mmHg）和/或严重/进行性加重的呼吸性酸中毒（PH7.25）,氧疗或无创通气无效.需要有创机械通气血流动力学不稳定-需要使用升压药-GOLD2015AECOPD评估慢阻肺综合病情评估方法改良版英国医学研究会呼吸问卷mMRC慢阻肺患者自我评估测试CAT问卷GOLD2014版开始指出mMRC仅反映患者呼吸困难症状，CAT则反映综合症状，临床上尽量选择CAT；但若只有呼吸困难也可用mMRC评估慢阻肺综合病情评估方法患者来源不同，病情分布不同美国COPDgene、西班牙Cocomics、欧美ECLIPSE研究患者来自于医院，以症状多、高风险的D组患者最多丹麦哥本哈根研究患者来自于社区，以症状轻、低风险的A组患者最多不论是来自于社区，还是医院，C组患者比例均为最少慢阻肺综合病情评估方法A～D分组除定义、并发症不同外，在临床、功能、影像和生物学特征方面均存在差异，进一步表明慢阻肺患者表型多样性ECLIPSE研究表明B组患者并发症和持续全身炎性反应的比例最高新病情评估分组与患者运动能力相关ECLIPSE研究表明各组分布并不是一成不变，经过3年随访，A组和D组患者相对稳定，而B组和C组患者变异较大新病情评估分组能够预测急性加重的发生，A～D组依次增加慢阻肺综合病情评估方法不同研究对病死率的预测结果不一致。共引用4篇研究，发现A～D分组可以同肺功能严重度分级一样预测病死率，A组最低，D组最高；也有研究发现A～D分组预测病死率低于BODE或既往肺功能分级B组患者病死率和住院率始终与C组相似慢阻肺综合病情评估方法一项在欧洲5个国家和美国进行的真实世界的观察性研究发现，急性加重低风险患者会经常不恰当地应用吸入糖皮质激素（ICS）和支气管扩张剂治疗A～D分组的评价中未包括并发症和全身炎性水平B组患者预后与C组相似，但其治疗方面却仅包括支气管扩张剂，是否需要加用抗炎药物？慢阻肺的激素阶梯治疗或可施行目前推荐C级和D级患者使用。由于ICS存在一定的不良反应，尤其是近年来报道ICS可导致肺炎发生风险增加GOLD2014版中提到，部分患者突然停用ICS，只剩下一种长效支气管扩张剂保护时可能导致慢阻肺急性加重的发生慢阻肺治疗核心是支气管扩张剂2014年《新英格兰医学杂志》的WISDOM研究该研究结果显示，重度以上稳定期慢阻肺患者分别接受噻托溴铵、沙美特罗和氟替卡松（1000μg/d）三药联合吸入治疗6周后，在12周内逐渐停用氟替卡松，以沙美特罗和噻托溴铵双重支气管扩张剂做后盾，不会增加中重度慢阻肺急性发作风险证明慢阻肺药物治疗的柱石是支气管扩张剂同时研究结果为临床重度以上慢阻肺稳定期患者能否从三药联合治疗减为二药联合治疗提供证据支持对于ICS有顾虑的患者或预计出现不良反应的患者，可考虑在3～4个月内逐步停用激素，但需同时应用两种长效支气管扩张剂，1年内预后无显著影响N乙酰半胱氨酸预防慢阻肺急性加重郑劲平等发表于2014年《柳叶刀•呼吸医学杂志》的PANTHEON研究，结果表明我国中重度慢阻肺患者长期使用NAC600mg，2次/天，可预防急性加重，对中度慢阻肺患者尤其明显该研究纳入我国34家医院的1297例40～80岁中重度慢阻肺患者，根据ICS的使用情况，1006例患者被随机分为NAC组（600mg，2次/天，504例）和安慰剂组（502例）N乙酰半胱氨酸预防慢阻肺急性加重成本-利用率随机研究（BRONCHUS）：NAC治疗支气管炎的未能证明NAC（600mg/d）在改善慢阻肺患者FEV1或急性加重频率等方面有益2014PANTHEON研究表明大剂量NAC（1200mg/d）可降低急性加重频率，延长下一次急性加重的发生时间体外和体内研究表明，低剂量NAC（＜600mg）发挥祛痰作用，大剂量NAC（＞1200mg）发挥抗炎抗氧化作用阿奇霉素预防慢阻肺急性加重大环内酯类抗生素对患有多种炎性气道疾病的患者有益2011年发表于《新英格兰医学杂志》的临床研究发现，在过去1年中慢阻肺急性加重（需要全身激素、急诊就诊或住院）或需要氧疗的患者中，在常规治疗基础上加用阿奇霉素（1次/天，持续1年）时，与安慰剂相比，阿奇霉素降低了急性加重频率并提高了患者生活质量，但导致小比例患者听力减弱。这种干预措施能够改变微生物的耐药模式，但其效应尚未明确。长期应用存在安全性问题，需要权衡风险-效益比2014年《美国呼吸与危重症监护杂志》对该研究进行亚组分析，发现阿奇霉素预防慢阻肺急性加重的效应在老年、轻度慢阻肺、戒烟者中更明显，但不能降低目前吸烟者的急性加重频率，而性别、慢阻肺合并治疗、是否存在慢性支气管炎均不影响阿奇霉素的治疗长效β2受体激动剂预防慢阻肺急性加重GOLD2015更新:LABA中增加了考克兰系统综述，收集了26项吸入LABA（福莫特罗12μg，福莫特罗24μg，沙美特罗50μg）治疗中重度慢阻肺患者的随机对照研究，入选14939例患者，观察时间为3～36个月，平均6个月，平均FEV1%为33%～55%。发现吸入LABA可改善患者生活质量，每1000例患者中减少需要住院的急性加重患者约18例，并改善其肺功能，但LABA不能降低慢阻肺死亡人数，发生严重不良事件情况与安慰剂相同。表明LABA可明显降低慢阻肺急性加重频率和住院次数，安全性较好补充维生素D不能减少非选择的慢阻肺急性加重越来越多的证据表明低水平的维生素D与FEV1下降、免疫功能紊乱、气道炎症增加密切相关GOLD2015更新版在第3章治疗策略——其他药物治疗中引用Lehouck等发表于2012年《内科学年鉴》的研究指出目前尚无证据显示补充维生素D会对非选择的慢阻肺患者急性加重产生影响。该研究入选182例近期有急性加重史的中度-极重度慢阻肺患者，每4周补充维生素D100000IU，维持1年，对患者首次急性加重的发生时间、频率、首次住院时间、第2次急性加重时间、肺功能、生活质量、死亡率均无显著影响该研究中30例血清25-羟维生素D水平严重降低（＜10ng/ml）的慢阻肺患者，补充维生素D后慢阻肺急性加重发生率明显下降。因此今后还需进一步扩大样本量，并进行亚组分析西地那非不能改善慢阻肺合并中度肺动脉高压患者肺康复效果慢阻肺患者肺动脉一氧化氮合成受阻GOLD2015在其他药物治疗中新增1项发表于2013年《欧洲呼吸杂志》的研究，指出西地那非不能改善慢阻肺合并中度肺动脉高压患者肺康复效果。该随机、双盲、安慰剂对照研究对63例重度慢阻肺合并中度肺动脉高压患者给予西地那非（20mg，3次/天）或安慰剂，同时联合康复治疗3个月，与安慰剂相比，西地那非对患者恒定功率踏车时间、最大功率、最大氧耗量、6分钟步行距离、生活质量等指标无显著影响。对上述患者呼吸康复将是优先选择的治疗策略，西地那非对中度气流受限合并重度肺动脉高压患者的作用有待于进一步研究辛伐他汀不能预防慢阻肺急性加重之前回顾性研究表明他汀类药物能降低慢阻肺急性加重频率、严重程度、住院次数和病死率。GOLD2015最后一段“慢阻肺急性加重的预防”，引用了Criner等发表于2014年《新英格兰医学杂志》的研究：提出辛伐他汀不能预防中重度慢阻肺患者急性加重的发生。STATCOPE研究是一项大规模（纳入885例）、多中心（45个）、前瞻性、随机双盲安慰剂对照研究），入选患者平均年龄为62.2±8.4）岁，FEV1%为（41.6±17.70）%，吸烟（50.6±27.4）包/年，辛伐他汀（40mg/d）口服12～36个月，虽可使慢阻肺患者低密度脂蛋白和总胆固醇水平明显下降，但不影响慢阻肺急性加重频率（1.36次/（人•年）︰1.39次/（人•年），P＝0.54）]、首次急性加重的时间（223天︰231天，P＝0.34）、病死率（28︰30，P＝0.89）。这项前瞻性研究结果与回顾性研究结果不一致的原因可能为在回顾性研究入选的人群中有心脏病危险因素的患者他汀类药物使用不足所致，也可能与他汀类药物种类和剂量有关无创机械通气的长期治疗效果不一致Struik等发表于Thorax的研究表明，对发生急性呼吸衰竭的慢阻肺住院患者经治疗后如果存在高碳酸血症，给予夜间无创通气治疗1年，不能延长再入院时间和生存率2014年发表于RespirMed结果表明无创通气3个月和12个月不影响患者PaCO2、PaO2、6分钟步行距离、生活质量、FEV1、用力肺活量（FVC）、最大吸气压、睡眠质量由Kohnlein等发表于《柳叶刀-呼吸医学杂志》的前瞻性、多中心、随机对照研究，发现当无创通气的目标是降低高碳酸血症时，可以降低1年病死率GOLD2015在通气支持中引用这3篇文献指出：由于随机对照研究在健康状况和生存率方面得出不一致的结果，目前的证据尚不足以对该治疗制订推荐意见支气管镜下肺减容术的临床应用有待进一步研究