慢性淋巴细胞白血病指南解读

慢性淋巴细胞白血病CLL概述慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚，使血液和骨髓中淋巴细胞增多，进而引起淋巴结、肝、脾肿大，并可累及其他组织器官。CLL与SLL本质上是同一种疾病因主要累及部位不同而造成的不同表现形式。所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病（T-PLL）CLL流行病学CLL是西方国家最常见的白血病之一，约占美国所有白血病的30%。男性发病率高于女性，男女比例约为1.7:1。美国每年男女发病率分别为每十万人6.75和3.65，欧洲分别为5.87和4.01。CLL多发于老年人，中位诊断年龄为70岁，发病率随年龄增长快速上升。.诊断诊断标准•外周血B淋巴细胞≥5×109/L，且≥3个月；或者B淋巴细胞＜5×109/L，但骨髓表现为典型的CLL细胞浸润致血细胞减少。•血涂片中的白血病细胞特征表现为小的、成熟淋巴细胞，细胞质少，核致密，核仁不明显，染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞＜55%。血液细胞学•典型的免疫表型：CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20弱阳性、膜表面免疫球蛋白（sIg）弱阳性+、细胞周期蛋白D1（CCND1）-•某些病例可能是sIg强阳性、CD23-或弱阳性、CD20强阳性免疫表型基本检查1、血细胞流式细胞术足以确诊CLL/SLL（不必行活检）►CLL诊断需要外周血单克隆淋巴细胞≥5×109/L►单克隆淋巴细胞需要流式细胞明确►流式细胞标记包括：κ、λ、CD19、20、5、23、10及cyclingD1或FISH检测t(11;14)；t(11q;v)2、确诊必须依赖于充分的免疫表型分型►CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、细胞周期蛋白D1，或►流式细胞术应做的细胞表面标记物分析κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10等3、B淋巴细胞绝对值计数有助于确定预后和/或治疗决策的检查1、FISH或细胞遗传学检测：+12；del(11q)；del(13q)；del(17p)2、分子学分析检测：IGHV突变情况3、流式细胞术或免疫组化检测CD38和Zap70表达4、TP53基因测序诊断标准：CLL相关检查基本项目•体检：注意带有淋巴结的区域，包括韦氏环、肝脾大小•体能状态•B症状：盗汗、发热、体重减轻•CBC、白细胞分类、血小板计数•生化常规•乙型肝炎相关检测（如拟用CD20单克隆抗体）•超声心动图（如需蒽环类或蒽二酮为基础的方案）•育龄妇女行妊娠试验（如拟行化疗）有助于诊断的检查•免疫球蛋白定量•网织红细胞计数、结合珠蛋白测定、直接Coombs试验•应当在开始治疗前行胸/腹/盆腔CT（特别是当存在浅表淋巴结肿大和有症状提示存在巨大淋巴结时）•β2-微球蛋白•LDH•尿酸•初始治疗时骨髓活检（±穿刺涂片）•讨论生育问题和精子储存•PET扫描可协助引导淋巴结活检（怀疑出现Richter转化对CLL无用）诊断标准：CLL积分系统MarkerScorepoints10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositivesIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongCLL：3-5分；非CLLB-LPD：0-2分CLL典型免疫表型：sIgM±IgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak),CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7±,CD79b±诊断标准：CLL分期系统分期描述危险分级0淋巴细胞增多，外周血淋巴细胞＞15,000/mcL，骨髓淋巴细胞＞40%低危I0期伴淋巴结肿大中危II0-I期伴脾大、肝大或肝脾大中危III0-II期伴血红蛋白＜11.0g/dL或红细胞压积＜33%高危IV0-III期伴血小板＜100,000/mcL高危分期描述A血红蛋白≥10g/dL以及血小板≥100,000/mm3以及受累淋巴结区＜3个B血红蛋白≥10g/dL以及血小板≥100,000/mm3以及受累淋巴结区≥3个C血红蛋白＜10g/dL和/或血小板＜100,000/mm3以及不管受累淋巴结区多少Rai分期系统Binet分期系统2CLL的预后因素免疫球蛋白可变区（IGHV）基因突变以及流式细胞术检测的指标预后良好预后不良DNA测序IGHV突变＞2%突变≤2%流式细胞术CD38Zap70＜30%＜20%≥30%≥20%间期细胞遗传学（FISH）预后不良预后中等预后良好del(11q)del(17p)正常+12del(13q)（无其他细胞遗传学异常）涉及到VH3-21基因的IGHV重排，即便突变，预后也不佳。小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的鉴别小淋巴细胞淋巴瘤：与CLL是同一种疾病的不同表现。具有CLL的组织形态与免疫表型特征。淋巴结和/或脾、肝肿大无骨髓浸润所致的血细胞减少外周血B细胞5×109/L。单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）的鉴别单克隆B淋巴细胞增多症：健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。B淋巴细胞绝对值计数＜5000/mm3所有淋巴结均＜1.5cm无贫血，无血小板减少无淋巴组织增殖性疾病的其他临床症状鉴别诊断B幼稚淋细胞白血病（PLL）毛细胞白血病（HCL）套细胞淋巴瘤（MCL）脾边缘区淋巴瘤（SMZL）滤泡淋巴瘤（FL）小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）：淋巴结/脾肿大、无骨髓浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞5109/L。形态学特征CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL细胞大小小中中/大中小很小染色质成块致密疏松/棉絮状斑点状致密致密核仁无/小显著无无/小无无核形规则规则肾形切迹规则核裂细胞质甚少中丰富/绒毛中少甚少鉴别诊断：形态学特征鉴别诊断：免疫表型免疫表型CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL积分3~50~201~20~20~1CD5++-/+阴性+++-CD23++-/+阴性-/+-/+-/+sIg弱表达强表达强表达强表达强表达强表达FMC7-/+++++++++++CD79b弱表达强表达中等表达强表达强表达强表达CCND1阴性阴性弱表达阳性阴性阴性鉴别诊断：FISHFISHCLLB-PLLHCLMCLSMZLFLdel(13q)40%~50%存在无存在存在无del(11q)20%存在无存在存在无+1215%罕见罕见/无罕见无罕见del(17p)10%50%无存在罕见无/罕见t(11;14)无存在无无t(14;18)无无无存在del(7q)/+3无无存在无治疗符合下述任何一项即开始治疗。治疗指征•进行性骨髓衰竭•巨脾（左肋缘下6cm）•巨块型淋巴结肿大（10cm）•进行性淋巴细胞增多•淋巴细胞数（200109/L）•自身免疫性溶血性贫血/血小板减少•明显的疾病相关症状：乏力（严重）出汗体重下降非感染性发热•患者意愿•临床试验不符合治疗指征的患者，每2~6个月随访：随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。不伴DEL(11Q)或DEL(17P)的CLL——一线治疗方案年龄≥70岁、或有合并症的＜70岁的患者：•Obinutuzumab+苯丁酸氮芥•利妥昔单抗+苯丁酸氮芥•苯达莫司汀[第一周期70mg/m2（如可耐受则增加至90mg/m2）±利妥昔单抗•环磷酰胺、泼尼松±利妥昔单抗•利妥昔单抗•氟达拉滨±利妥昔单抗•克拉屈滨•苯丁酸氮芥年龄＜70岁、或虽≥70岁但无明显合并症的患者：•化学免疫治疗FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）FR（氟达拉滨、利妥昔单抗）PCR（喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗）苯达莫司汀±利妥昔单抗Obinutuzumab+苯丁酸氮芥(NCCN指南推荐).不伴DEL(11Q)或DEL(17P)的CLL——体弱或有明显合并症的患者（不耐受嘌呤类似物）Obinutuzumab+苯丁酸氮芥利妥昔单抗+苯丁酸氮芥利妥昔单抗（单药）皮质类固醇间断冲击治疗苯丁酸氮芥(NCCN指南推荐)无DEL(17P)或DEL(11Q)、细胞遗传学不明的初诊CLL一线治疗推荐存在严重伴随疾病的虚弱患者（不能耐受氟达拉滨）：•苯丁酸氮芥±泼尼松•环磷酰胺±泼尼松•利妥昔单抗单药•皮质类固醇冲击疗法≥70岁或存在严重伴随疾病的＜70岁患者：•苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗•环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗•利妥昔单抗单药•氟达拉滨+利妥昔单抗•氟达拉滨＜70岁或≥70岁但无严重伴随疾病的患者：化学免疫治疗：•FCR•氟达拉滨+利妥昔单抗•氟达拉滨+环磷酰胺•氟达拉滨•苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗•环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗(中国指南推荐)不伴DEL(11Q)或DEL(17P)的CLL——复发/难治性病例治疗方案短期缓解（年龄＜70岁、或虽≥70岁但无明显合并症）：•依鲁替尼(Ibrutinib)•Idelalisib+利妥昔单抗•化学免疫治疗FCRPCRBR氟达拉滨+阿仑单抗RCHOPOFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）•Ofatumumab•来那度胺±利妥昔单抗•阿仑单抗±利妥昔单抗•HDMP+利妥昔单抗年龄≥70岁患者的短期缓解：•依鲁替尼(Ibrutinib)•Idelalisib+利妥昔单抗•化学免疫治疗减量FCR减量PCRBR（苯达莫司汀±利妥昔单抗）HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗利妥昔单抗+苯丁酸氮芥•Ofatumumab（奥法木单抗）•来那度胺±利妥昔单抗•阿仑单抗±利妥昔单抗•利妥昔单抗的剂量密集方案（2B类推荐）长期缓解：•重复一线治疗方案，直至获得短期缓解(NCCN指南推荐)无DEL(17P)或DEL(11Q)、伴DEL(11Q)CLL复发/难治病例治疗推荐持续缓解＜2年且年龄＜70岁或年龄≥70岁无严重伴随疾病：•化学免疫治疗：FCRCHOP±利妥昔单抗HyperCVAD±利妥昔单抗剂量调整的EPOCH±利妥昔单抗OFA±R•苯丁酸氮芥±泼尼松•环磷酰胺±泼尼松持续缓解＜2年且年龄≥70岁：•化学免疫治疗：减量FCRHDMP±利妥昔单抗•苯丁酸氮芥±泼尼松•环磷酰胺±泼尼松•剂量密集利妥昔单抗•新鲜冰冻血浆±利妥昔单抗持续缓解＞2年：•重复一线治疗方案(中国指南推荐)伴DEL(17P)的CLL——一线治疗方案阿仑单抗±利妥昔单抗FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）FR（氟达拉滨、利妥昔单抗）HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗依鲁替尼Obinutuzumab+苯丁酸氮芥(NCCN指南推荐)伴DEL(17P)的CLL——一线治疗推荐•FCR•FR•HDMP（大剂量甲泼尼龙）+利妥昔单抗•氟达拉滨+环磷酰胺•氟达拉滨•苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗•环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗(中国指南推荐)伴DEL(17P)的CLL——复发/难治性病例治疗方案阿仑单抗±利妥昔单抗RCHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松+利妥昔单抗）CFAR（环磷酰胺、氟达拉滨、阿仑单抗、利妥昔单抗）HDMP±利妥昔单抗依鲁替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔单抗来那度胺±利妥昔单抗OfatumumabOFAR（奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗）(NCCN指南推荐)伴DEL(17P)的CLL——复发/难治病例治疗推荐•CHOP±利妥昔单抗•HyperCVAD±利妥昔单抗•OFAR•HDMP±利妥昔单抗•新鲜冰冻血浆+利妥昔单抗•苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗•环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗(中国指南推荐)伴DEL(11Q)的CLL——一线治疗方案年龄≥70岁或有合并症的＜70岁的患者：•Obinutuzumab+苯丁酸氮芥•利妥昔单抗+苯丁酸氮芥•BR（苯达莫司汀[第一周期70mg/m2，如可耐受则增加至90mg/m2]±利妥昔单抗）•环磷酰胺、泼尼松±利妥昔单抗•减量FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）•利妥昔单抗