偏头痛的药物治疗

偏头痛的药物治疗北京友谊医院卫红涛偏头痛概述一种常见的慢性神经血管性疾病主要特征为反复发作的一侧或双侧搏动性的剧烈头痛（多偏侧）可合并自主神经系统功能障碍如恶心、呕吐、畏光和畏声等症状约1/3患者可出现神经系统先兆症状我国偏头痛的患病率为9.3%女性与男性之比约为3:1血管学说遗传、内分泌、代谢三叉神经血管学说神经递质学说偏头痛的病因及发病机制偏头痛的发作过程WorseningofPain剧烈头痛恶心,呕吐畏光,畏声视觉症状感觉症状言语困难前驱期先兆期头痛期后驱期激惹,抑郁厌食/饕餮嗜睡/活跃MildModeratetoSevereT偏头痛的病理过程疼痛中枢致敏（二级致敏）脑膜三叉神经节三叉神经尾侧核皮层扩散性抑制皮层异常活动丘脑脑膜血管扩张、水肿，形成神经源性炎症激活脑膜血管周围的三叉神经脑干网络功能障碍外周致敏（一级致敏）三叉神经尾侧核持续激活舒血管神经肽疼痛信号偏头痛的治疗药物治疗综合治疗偏头痛的药物治疗急性发作治疗快速、持续止痛、减少头痛再发、恢复患者的功能预防性治疗一般认为每月有4次以上的严重发作者，即应给予预防性治疗。每月有1、2次发作者给予临时止痛治疗，更为安全合理急性发作治疗常用药物非甾体抗炎药•对乙酰氨基酚曲坦类•舒马曲普坦麦角胺类•双氢麦角胺降钙素基因相关肽受体拮抗剂•Telacagepant（MK0974）并发症控制类•多潘立酮非甾体抗炎药(NSAIDs)化学分类非选择性COX抑制药选择性COX-2抑制药水杨酸类阿司匹林苯胺类对乙酰氨基酚吲哚基和茚基乙酸类吲哚美辛、舒林酸依托度酸芳基乙酸类双氯芬酸芳基丙酸类布洛芬、萘普生，氟比洛芬，洛索洛芬吡唑酮类保泰松烷酮类萘丁美酮，羟基保泰松烯醇酸类萘丁美酮美洛昔康二芳基吡唑类吡罗昔康塞来昔布二芳基呋喃酮类罗非昔布磺酰苯胺类尼美舒利非甾体抗炎药(NSAIDs)药物推荐剂量（mg）日最大剂量（mg）推荐强度注意事项对乙酰氨基酚100040002000A胃肠道反应、肝损伤布洛芬200-8001200A避免大剂量使用阿司匹林300-10004000A胃肠道反应与出血风险，诱发或加重哮喘，对血友病或血小板减少症的患者，凝血功能障碍的患者，孕妇及哺乳期妇女禁用。萘普生250-10001000A2岁以下儿童禁用双氯芬酸50-100150A胃肠道反应，肝损伤及粒细胞减少等非甾体抗炎药(NSAIDs)药物达峰时间（小时）半衰期(小时)起效时间（分钟）蛋白结合率肾功能不全肝功能不全相互作用对乙酰氨基酚125-1060（最大）10-25%≥8小时一次≤2000mg考来烯胺树脂（分开1h以上）增强达沙替尼、索拉非尼的肝毒性，丙磺舒可增加对乙酰氨基酚的血清浓度布洛芬1-2230-6099%≤30ml/min禁用严重肝功能不全禁用胆酸螯合剂会减少NSAIDs的吸收。NSAIDs会增强环孢素的血药浓度阿司匹林1-21-1030-12090-94%≤10ml/min禁用严重肝功能不全禁用酒精，阿哌沙班，双氯酚酰胺，达比加群酯，右布洛芬萘普生2-4（常释剂）4-6（缓释剂）12-1730-6099%≤30ml/min禁用严重肝功能不全禁用阿哌沙班双氯芬酸2.3-5.3（缓释剂）230-12099%≤30ml/min禁用中度以上禁用CYP2C9诱导剂抑制前列腺素的生成前列腺素①本身就是致痛物质②具有使痛觉增强作用③能增强痛觉感受器对缓激肽等物质的敏感性非甾体抗炎药(NSAIDs)—机制磷脂花生四烯酸AA环氧(化)酶COX白三烯LTsPGI2脂氧酶参与过敏反应白细胞趋化诱发炎症通透性增加花生四烯酸的代谢途径磷脂酶A2甾体激素(-)(-)非甾体抗炎药PGE2PGF2TXA2诱发炎症发热、致痛扩张血管保护胃粘膜扩张血管促进水肿痛觉敏化前列环素合成酶(血管内皮)(血小板)血栓素合成酶血小板聚集血管收缩抑制血小板聚集抑制血管收缩炎性疼痛PGD2非甾体抗炎药(NSAIDs)—机制前列腺素↑神经敏感性↑丘脑伤害感受器大脑皮层IL-2、PGE2↑抑制其合成抑制淋巴细胞镇痛、抗炎和解热无耐药性和依赖性有剂量极限性（天花板效应）若接近极限剂量且疗效不佳时，可改用或合用其他类药物非甾体抗炎药(NSAIDs)—特点•抗血小板聚集及使凝集的血小板解聚。临床可致出血，阿司匹林类药物为多见，而扑热息痛则对血流及血小板无影响。血小板：•可至溃疡,消化不良、烧心、恶心、厌食、腹胀、腹泻，甚至胃出血，故有溃疡病史者不宜使用胃肠道：•可使肾血管收缩，血流量下降，肾滤过率下降，对敏感个体造成急性肾衰肾脏：•长期大量使用水杨酸类药物可导致肝脏中毒性改变肝脏：非甾体抗炎药(NSAIDs)不良反应非甾体抗炎药--用药教育并非所有NSAIDs均可用于偏头疼（萘丁美酮）一般不作为长期预防性治疗药物可于餐后服用减少胃肠道不适过量服用易造成药物过度使用性头痛合并其他慢性疼痛患者可“一药两治”阿司匹林等可影响凝血系统，对有出血风险的患者勿自行服药急性发作治疗常用药物非甾体抗炎药•对乙酰氨基酚曲坦类•舒马曲普坦麦角胺类•双氢麦角胺降钙素基因相关肽受体拮抗剂•Telacagepant（MK0974）并发症控制类•多潘立酮曲坦类—概述药物推荐剂量（mg）日最大剂量（mg）推荐强度注意事项舒马普坦25、50、100（口服）300A不良反应疲劳、恶心、头痛、头晕、眩晕、嗜睡、骨痛、胸痛、无力、口干、呕吐、感觉异常、胃肠道反应、精神异常、神经系统疾病等严重不良事件心肌梗死、心律失常、卒中禁忌证未控制的高血压、冠心病、Raynaud病、缺血性卒中史、妊娠、哺乳、严重肝肾功能不全、18岁以下和65岁以上者25（栓剂）10、20（喷剂）406（皮下注射）12佐米曲普坦2.5、5（口服、鼻喷剂）10A利扎曲普坦5、10（口服）20A那拉曲坦2.5（口服）5A阿莫曲坦12.5（口服）25A依来曲坦20、40（口服）80A夫罗曲坦2.5（口服）7.5A曲坦类—机制三叉神经尾侧核5-HT1B：收缩异常扩张的脑膜血管5-HT1D：抑制三叉神经末梢释放作用于血管的神经肽5-HT1D：抑制三叉神经尾侧核的激活偏头痛诱因皮层功能异常脑干特定神经元功能异常皮层扩散性抑制先兆三叉神经血管系统激活偏头痛神经源性炎症中枢致敏曲坦类—机制中脑导水管周围灰质中缝背核5-HT偏头痛的病理过程疼痛中枢致敏（二级致敏）脑膜三叉神经节三叉神经尾侧核皮层扩散性抑制皮层异常活动丘脑脑膜血管扩张、水肿，形成神经源性炎症激活脑膜血管周围的三叉神经脑干网络功能障碍外周致敏（一级致敏）三叉神经尾侧核持续激活舒血管神经肽疼痛信号曲坦类—禁忌5-HT1B冠心病未控制高血压周围血管综合征卒中曲坦类—注意事项应避免一个月内使用曲坦类药物超过九天3个月或3个月以上过度使用曲坦类药物可发展为日常的头痛。这种头痛在停止药物过度使用两个月后常恢复到从前。如果患者对一种曲坦类药物反应不好或耐受差，接下来应该尝试其它曲坦类药物。建议在尝试其它舒坦类药物前患者至少应该等24小时。妊娠：曲坦类药物不推荐用于妊娠期妇女（FDA归为C类）母乳喂养：舒马普坦，依立曲坦可能于母乳喂养期使用。曲坦类—注意事项曲坦类药物起效时间重要的药物相互作用（禁忌）比较舒马曲坦皮下注射15min经鼻吸入15min口服30min两周内禁止与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）同时使用；24小时内禁止与麦角胺,其他曲坦类药物同时使用利扎曲坦0.5-1h普萘洛尔(增加利扎曲坦的生物利用度;最大利扎曲坦单剂量5毫克的,10mg/24小时);两周内禁止与单胺氧化酶抑制剂同时使用；24小时内禁止与麦角胺,DHE,其他曲坦类药物同时使用与普萘洛尔联用最高剂量5mg佐米曲坦口服45min经鼻10-15min两周内禁止与单胺氧化酶抑制剂同时使用；72小时内禁止与用CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑)同时使用;24小时内禁止与麦角胺,其他曲坦类药物同时使用阿莫曲坦0.5-2h24小时禁止与麦角胺,DHE,其他曲坦类药物同时使用与舒马曲坦相比副作用可能更少依立曲坦0.5-1h72小时内禁止与用CYP3A4抑制剂(如酮康唑、伊曲康唑)同时使用;24小时内禁止与麦角胺,DHE,其他曲坦类药物同时使用口服40mg无效可增至80mg夫罗曲坦没有准群数据，大多患者起效慢24小时内禁止与麦角胺,DHE,其他曲坦类药物同时使用疗效不及舒马曲坦，但疗效持续时间更长那拉曲坦1-3h24小时内禁止与麦角胺,DHE,其他曲坦类药物同时使用疗效不及舒马曲坦，但疗效持续时间更长曲坦类药物--用药教育不作为长期预防性治疗药物发作达中等或严重强度的的患者，在头痛出现后尽早使用过量服用易造成药物过度使用性头痛应避免一个月内使用超过九天换用其它曲坦类药物至少间隔24小时•普萘洛尔、抗抑郁药、MAOI注意药物相互作用急性发作治疗常用药物非甾体抗炎药•对乙酰氨基酚曲坦类•舒马曲普坦麦角胺类•双氢麦角胺降钙素基因相关肽受体拮抗剂•Telacagepant（MK0974）并发症控制类•多潘立酮麦角胺类药物推荐剂量（mg）日最大剂量（mg）推荐强度注意事项酒石酸麦角胺2（口服）B禁忌证妊娠、哺乳期、12岁以下儿童、控制不良的高血压、冠心病、心绞痛、心肌梗死、雷诺综合征、周围血管粥样硬化性疾病、TIA或卒中、严重肝、肾功能不全、存在多种血管危险因素双氢麦角胺2（口服或栓剂）2B麦角胺咖啡因1-2片6片B麦角胺咖啡因合剂规格：2mg：200mg/1mg:100mg。5-HT1受体非选择性激动剂疗效不及曲坦类。口服1～2h起效，Cmax=0.5～3h。t1/2≈2h咖啡因可提高麦角胺的吸收并增强对血管的收缩作用麦角胺咖啡因--注意事项不良反应：恶心、呕吐、腹痛、肌痛及周围血管痉挛、缺血，长期应用应警惕肺间质、心肌、心脏瓣膜和腹膜后纤维化禁忌：活动期溃疡病、冠心病、严重高血压、甲状腺功能亢进、闭塞性血栓性脉管炎、肝功能损害、肾功能损害分属第二类精神药品药物半衰期长、头痛的复发率，适用于发作持续时间长的患者。小量即可迅速导致药物过量性头痛，应限制药物的使用频度，不推荐常规使用•麦角胺适用于发作持续时间长的患者。•小量即可迅速导致药物过量性头痛，应限制药物的使用频度，不推荐常规使用•长期使用应注意“纤维化”风险麦角胺类药物--用药教育药物过度使用性头痛继发性头痛呈类偏头痛样或同时具有偏头痛和紧张性头痛性质的混合性头痛头痛发生与药物相关药物过量使用期间头痛发生或明显恶化头痛在药物停止使用后2个月内缓解或回到原来的头痛模式对预防性治疗措施无效药物过度使用性头痛药物过度使用，单次或多次频繁且规则，如每月或每周有固定天数每月规则服用麦角胺，曲坦类、阿片类或上述药物联合使用≥10天或止痛药单用或与麦角胺、曲坦类、阿片类合用≥15天。连续3个月以上。药物过度使用性头痛高危人群特点对所患的原发性头痛缺乏认识，将急症对症治疗药物当成预防性用药。强烈期望缓解头痛并维持功能。患者对头痛及其导致的功能障碍产生恐惧，影响日常生活、工作和社交，患者为提高生存质量和工作效率常预防性用药，无意间导致药物过量。停药后产生戒断性头痛。共患抑郁、焦虑等精神疾病使头痛扩大化。不同药物间的比较不同曲坦类药物在疗效及耐受性方面略有差异麦角类药物仅作为二线选择麦角类作用持续时间长、头痛复发率低适于发作时间长或经常复发的患者不同药物间的比较舒马曲坦利扎曲坦佐米曲坦非甾体抗炎药5-HT1B/1D受体激动剂5-HT1B/1D受体激动剂5-HT1B/1D受体激动剂环氧合酶抑制剂，抑制前列腺素合成抑制神经源性炎症抑制神经源性炎症阻断脑干中枢传导抑制神经源性炎症阻断脑干中枢传导抑制炎症的形成达峰时间2.0–3.0小时达峰时间1.0-1.5小时达峰时间3小时起效时间0.5-1小时单胺氧化酶单胺氧化酶代谢CYP2D6单胺氧化酶肝脏代谢不能通过血脑屏障，无法作用于中枢可作用于中枢可作用于中枢外周作用为主耐受性好耐受性好，副作用短暂且轻微，无胃肠道副作用耐受性好50%胃肠道副作用肝、肾功能损害降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂通过将扩张的脑膜动脉恢复至正常而减轻偏头痛症状，且该过程不导致