青春期女性癫痫管理-

青春期女性癫痫管理女性癫痫患者需要系统的长程管理1.中华医学会儿科学分会神经学组.中华儿科杂志.2013.51(9):699-703.2.成人癫痫患者长程管理共识专家协作组.中华神经科杂志.2013;46(7):496-499.2女性患者面临一系列月经、内分泌以及生育的挑战，应从治疗早期(儿童、青春期)开始关注2年龄01530456075儿童及青春期1妊娠期2更年期及老年期2从治疗早期开始，加强长程管理以达到理想的远期治疗目标•认知•内分泌和激素水平•肥胖•生育及避孕•孕期癫痫发作及AEDs对胎儿的影响•母乳喂养•合并症及药物间相互作用•肝肾功能•骨健康目录3青春期女性癫痫患者的特点青春期女性癫痫患者生殖内分泌问题肥胖问题药物选择青春期的生理和心理特点41.ZupancML,etal.IntRevNeurobiol.2008;83:91-111.2.中华医学会儿科学分会神经学组.中华儿科杂志.2013;51(9):699-703.青春期，是充满挑战的时期，也是一生中身心发育的特殊时期1女孩比同龄男孩更早进入青春期1当青少年进入青春期时，生理与心理都会发生巨大的改变2•各种诱发癫痫发作的危险因素明显增多，如睡眠不足、心理压力增加等•具有逆反心理和很少能接受别人建议•担心和忧虑的问题也明显增加，特别是青少年女性患者，例如服药可能引起轻度嗜睡、头发脱落、体重增加、月经周期紊乱等，导致其对治疗的依从性下降，漏服甚至自行停药的现象比较严重•青春期癫痫患者也常因担心发作而产生自卑、抑郁，甚至出现自杀意念癫痫是青春期常见的神经系统疾病5•患病率为1.5-2%1，远高于人群患病率4-7/10002•ILAE癫痫综合征的分类中，IGE的许多类型其发病年龄在青春期31.AgarwalR,SetK,etal.EpilepsyBehav.2014;41:114-8.2.中国抗癫痫协会.临床诊疗指南癫痫病学分册(2015修订版).人民卫生出版社.2015.1.3.WhelessJW,etal.Epilepsia.2002;43Suppl3:33-52.青春期起病的癫痫综合征•阅读性癫痫•光敏性癫痫•青少年失神性癫痫•青少年肌阵挛性癫痫•癫痫伴觉醒期大发作•进行性肌阵挛癫痫•内侧颞叶癫痫•非癫痫性发作可能持续到青春期的儿童期起病的癫痫综合征•晚发型儿童枕叶癫痫(Gastaut型)•良性婴儿肌阵挛癫痫•肌阵挛失神癫痫(Tassinari综合征)•Lennox-Gastaut综合征•发热性全身性癫痫发作+儿童失神性癫痫•眼睑肌阵挛失神(Jeavons综合征)•幼儿期肌阵挛不安定性癫痫(Doose综合征)特发性全面性癫痫(n=437)特发性全面性癫痫，女性患者多于男性，尤其是青少年患者6女性,15-29,122女性,30-39,80女性,40-49,33女性,50-59,22女性,60-69,5女性,70+,2男性,15-29,73男性,30-39,52男性,40-49,25男性,50-59,18男性,60-69,7男性,70+,0患者数目年龄组女性男性一项来自丹麦癫痫患者的数据库EpiBase(n=2170)的资料显示，特发性全面性癫痫女性患者较男性多(F=259,M=178,P0.001)，尤其在青少年患者。ChristensenJ,etal.Epilepsia.2005;46(6):956-60.目录7青春期女性癫痫患者的特点青春期女性癫痫患者生殖内分泌问题肥胖问题药物选择生殖紊乱与癫痫癫痫发作及痫样放电可导致生殖内分泌功能紊乱8•HH：低促性腺激素性腺功能减退•GnRH：促性腺激素释放激素•AEDs：抗癫痫药物•PCO：多囊卵巢。PCO可发生在正常育龄妇女中，通常无临床症状•PCOS定义：多囊卵巢综合征(PCOS)是指由高雄激素血症、多毛、肥胖、无排卵和不孕不育组成的综合症候群(鹿特丹标准)•癫痫发作对性激素水平的影响，主要表现在影响下丘脑和肾上腺皮质激素方面，此作用是短暂的，而癫痫发作间歇期癫痫波的发放，可以通过下丘脑-垂体系统长时间的影响性激素的释放，造成癫痫患者性激素水平的异常•常见内分泌障碍有：多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome，PCOS)和低促性腺激素性腺功能减退(hypogondadotropichypogonadism,HH)生殖紊乱HHPCOS激素波动异常边缘发作放电癫痫GnRH波动GnRH网络活动异常AEDs神经递质功能受损传出神经受损FawleyJA,etal.EpilepsyBehav.2006;8(3):477-82.PCOS发病率女性癫痫患者发生PCOS的风险高9中国育龄期女性癫痫患者PCOS的发生率高于正常女性4.0-6.8%12.7%发病率(%)研究纳入102例中国育龄期女性癫痫患者，观察PCOS在中国育龄期女性癫痫患者中的发生率ZhouJQ,etal.Seizure.2012;21(9):729-33.未经治疗的癫痫患者同样出现生殖内分泌功能紊乱甚至比例更高10药物治疗组（包括VPA）,月经周期紊乱,38.5%药物治疗组（包括VPA）,多囊卵巢,38.5%药物治疗组（包括VPA）,高雄激素血症,23.1%药物治疗组（包括VPA）,多囊卵巢综合症,23.1%药物治疗组（不包括VPA）,月经周期紊乱,42.8%药物治疗组（不包括VPA）,多囊卵巢,28.6%药物治疗组（不包括VPA）,高雄激素血症,28.6%药物治疗组（不包括VPA）,多囊卵巢综合症,23.8%未治疗组,月经周期紊乱,25.0%未治疗组,多囊卵巢,31.2%未治疗组,高雄激素血症,25.0%未治疗组,多囊卵巢综合症,31.2%发生率(%)药物治疗组（包括VPA）药物治疗组（不包括VPA）未治疗组•26%患者被诊断为PCOS，远高于正常人群(4.0-6.7%)。•卵巢功能紊乱，特别是多囊卵巢在未治疗癫痫患者高发。31.2%BiloL,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86(7):2950-6.女性内分泌系统对癫痫的影响11卵巢是女性生殖内分泌腺，主要分泌雌激素和孕激素，对女性生殖系统的发育、成熟及周期性变化有重要影响雌孕激素两者均属于脂溶性类固醇激素，分子量小，可以通过血脑屏障，进入脑组织后对其结构和功能产生影响，可影响神经元的活动、功能、兴奋性及癫痫发作张丛,等.泰山医学院学报.2013;34(10):795-797.雌激素和孕激素对癫痫发作的相反效应12雌激素促进癫痫发作孕激素抗癫痫发作•女性类固醇激素影响神经元的兴奋性，其中雌激素会促进癫痫发作，而孕激素及其代谢产物能抗癫痫发作•促进谷氨酸效应通过增强NMDA受体的活动通过影响GABA能机制•增加树突棘密度改变大脑形态•孕激素及其主要代谢物3α-5α-THP促进突触后GABA能活动•孕激素及其代谢物3α-5α-THP降低谷氨酸效应•改变GABA-A受体亚基的组成TaubøllE,etal.Seizure.2015;28:3-11.约有31％~60％的女性癫痫患者受月经期癫痫的影响月经期癫痫定义和发生率13月经期癫痫是指在月经周期某一时期痫性发作频率增加或程度恶化，通常发作频率增加2倍或以上ReddyDS.EpilepsyRes.2009;85(1):1-30.月经期癫痫分类14围月经期型癫痫发作在月经期前后3d加重，与月经前孕激素及代谢产物水平下降有关，是最常见的类型排卵期型发生于月经期后10天-下次月经期前13天，与排卵期雌激素高峰有关黄体功能不足型与黄体期孕激素分泌低下有关，发生于月经周期的后半期，多出现在无排卵性月经周期中C1C2C3ReddyDS.EpilepsyRes.2009;85(1):1-30.雌孕激素的周期性变化影响月经期癫痫的发作15围月经期排卵期围月经期雌激素黄体酮血清中黄体酮(ng/ml)癫痫/天血清中雌激素(pg/ml)別孕烯醇酮黄体功能不足月经月经卵泡排卵黄体期周期(天)ReddyDS.EpilepsyRes.2009;85(1):1-30.目录16青春期女性癫痫患者的特点青春期女性癫痫患者生殖内分泌问题肥胖问题药物选择慢性癫痫和AEDs的长期使用会导致不良的代谢后果，其中就包括体重变化体重问题影响癫痫患者身心健康，妨碍长程管理17体重增加不仅仅只是一个美观问题，更可能导致患者对药物治疗依从性的下降，不利于癫痫的长期治疗HamedSA.ExpertRevClinPharmacol.2015;8(1):103-14.体重增加会导致与之相关的病理后果，如血脂异常、高血压、糖尿病和动脉粥样硬化等动物研究结果显示，长期发作癫痫，特别是杏仁核点燃癫痫诱发显著的体重增加1,2某些类型的癫痫发作与体重增加密切相关18天数体重增加%左杏仁核右杏仁核对照组杏仁核与进食行为和体重增加相关1难治性癫痫患者中超重/肥胖发生率比非难治性癫痫患者高1癫痫患者缺乏运动及相关抑郁症的高患病率也是肥胖发生的原因11.HamedSA.ExpertRevClinPharmacol.2015;8(1):103-14.2.BhattR,etal.PhysiolBehav.2004;82(2-3):581-7.体重增加与AEDs的长期使用有关19•体重增加与肥胖是丙戊酸，卡马西平，加巴喷丁，氨己烯酸和普瑞巴林等药物常见的并发症•多药治疗的患者比单药治疗的患者超重/肥胖的发生率更高•AEDs导致体重变化的确切机制尚未可知，但通常认为这与对外周和/或中枢调节葡萄糖代谢和体重平衡或能量平衡的代谢或内分泌机制有关，其中包括调节肥胖信号的激素•AEDs导致体重变化的机制中涉及到影响能量平衡的瘦素、胰岛素，神经肽-Y(NPY)、脂联素、生长素和甘丙肽等激素和神经肽HamedSA.ExpertRevClinPharmacol.2015;8(1):103-14.丙戊酸导致肥胖的机制20食欲增加，口渴，喜欢卡路里丰富的饮料，能量消耗增加体重增加，代谢综合征，多囊卵巢和脂肪肝胰腺下丘脑脂肪组织血管降低血糖水平高瘦素血症和瘦素抵抗机制：1.作为GABA受体激动剂，它可以通过膜的去极化直接刺激脂肪细胞和直接导致脂肪细胞分泌瘦素2.增加脂肪质量3.胰岛素抵抗4.游离脂肪酸的增加导致瘦素的增加，进一步增加胰岛素抵抗高胰岛素血症和胰岛素抵抗：1.作为GABA受体激动剂，它可以通过膜的去极化直接胰腺细胞和直接刺激胰腺细胞分泌胰岛素2.增加游离脂肪酸的可获得性，促进糖异生和增加胰岛素分泌3.干扰胰岛素在肝脏中的代谢，增加外周循环中的胰岛素作为GABA受体激动剂，它可以通过膜的去极化直接刺激下丘脑（？）HamedSA.ExpertRevClinPharmacol.2015;8(1):103-14.目录21青春期女性癫痫患者的特点青春期女性癫痫患者生殖内分泌问题肥胖问题药物选择22AEDs对生殖内分泌的影响AEDs对体重的影响一些抗癫痫药物可干扰下丘脑-垂体-性腺轴，影响激素水平23抗癫痫药物能改变血浆性激素浓度，这些药物通过影响下丘脑－垂体－性腺轴、诱导肝酶及增加血浆性激素结合球蛋白的浓度等，使雄性激素和脱氢表雄酮的血浆浓度降低，从而造成内分泌功能的紊乱颞叶—边缘区域下丘脑垂体前叶促性腺激素颗粒细胞卵泡膜细胞雌激素黄体酮抑制素LaganàAS,etal.ArchGynecolObstet.2016;293(3):493-503.VPA下丘脑食欲↑体重增加高胰岛素血症胰岛素抵抗SHBG↓睾酮↑肝脏抑制P450酶系统抑制性激素代谢膜细胞(卵巢)胆固醇↓孕酮↓睾酮(雄激素合成)高雄激素血症多囊卵巢肝酶抑制型AED可影响女性生殖内分泌功能24SHBG：性激素结合球蛋白VerrottiA,etal.Epilepsia.2011;52(2):199-211.治疗女性例数月经紊乱类型闭经月经过少月经周期延长月经不调总计女性癫痫患者数目(比例)丙戊酸292(7)4(14)7(24)013(45)卡马西平1204(3)3(2)11(9)5(4)23(19)丙戊酸和卡马西平121(8)02(