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女性癫痫患者的长程管理CH/KP/1606/0163•我国癫痫患病率高达7‰，约有900万癫痫患者1•其中近一半为女性患者•23%的癫痫病人为育龄期女性（12-50岁）21.中华神经科杂志.2013;46(7):496-4992.JointEpilepsyCounciloftheUKandIreland(2011)女性癫痫概述女性癫痫患者需要更多关注中华神经科杂志.2013;46(7):496-499EMA有关VPA的黑框警告CEA-ILAE2015指南更新女性癫痫患者的药物治疗女性癫痫患者的管理EMA有关丙戊酸（VPA）在具生育潜力女性（包括女童，女性青少年，育龄期及怀孕女性）中使用的黑框警告“VPA*不应用于女性儿童、女性青少年、具生育潜力的女性以及怀孕的女性，除非其他治疗均无效或不耐受。”4.4.1SpecialwarningsFemalechildren/Femaleadolescents/Womenofchildbearingpotential/Pregnancy:Epilimshouldnotbeusedinfemalechildren,infemaleadolescents,inwomenofchildbearingpotentialandpregnantwomenunlessalternativetreatmentsareineffectiveornottoleratedbecauseofitshighteratogenicpotentialandriskofdevelopmentaldisordersininfantsexposedinuterotovalproate.Thebenefitandriskshouldbecarefullyreconsideredatregulartreatmentreviews,atpubertyandurgentlywhenawomanofchildbearingpotentialtreatedwithEpilimplansapregnancyorifshebecomespregnant.WomenofchildbearingpotentialmustuseeffectivecontraceptionduringtreatmentandbeinformedoftherisksassociatedwiththeuseofEpilimduringpregnancy(seesection4.6).Theprescribermustensurethatthepatientisprovidedwithcomprehensiveinformationontherisksalongsiderelevantmaterials,suchasapatientinformationbooklet,tosupportherunderstandingoftherisks.Inparticulartheprescribermustensurethepatientunderstands:•Thenatureandthemagnitudeoftherisksofexposureduringpregnancy,inparticulartheteratogenicrisksandtherisksofdevelopmentaldisorders.•Theneedtouseeffectivecontraception.•Theneedforregularreviewoftreatment.•Theneedtorapidlyconsultherphysicianifsheisthinkingofbecomingpregnantorthereisapossibilityofpregnancy.Inwomenplanningtobecomepregnantalleffortsshouldbemadetoswitchtoappropriatealternativetreatmentpriortoconception,ifpossible(seesection4.6).Valproatetherapyshouldonlybecontinuedafterareassessmentofthebenefitsandrisksofthetreatmentwithvalproateforthepatientbyaphysicianexperiencedinthemanagementofepilepsy.欧洲药品管理局（EMA）2015年更新的VPA*SmPC:EMA：EuropeanMedicinesAgencySmPC：SummariesofProductCharacteristicsן胎儿先天畸形ן影响出生后认知能力发展ן增加出生后自闭症风险黑框警告主要基于以下三方面证据VPA宫内暴露可能导致一、VPA的胎儿致畸率高三项大型前瞻性抗癫痫药物与怀孕登记研究（Uklre,NAAPR和EURAP）两项基于人群的研究（NMBR和SMBR）VPA：4.7–9.7%致畸率，另有一meta分析1显示为10.7%1.Meadoretal.EpilepsyRes(2008);81:1–132.Tomsonetal.Epilepsia(2015).56(7):1006-1019.注：母亲为癫痫患者的致畸率为7.1%；普通人群的致畸率为2.1–2.9%二、胎儿期VPA暴露阻碍出生后认知能力的发展Intheprospective“NeurodevelopmentalEffectsofAntiepilepticDrugs”(NEAD)study,IQatage6wasonaverage8–11pointslowerinvalproate-exposedchildrencomparedwithchildrenexposedtootherAEDs(CZP,LTG,phenytoin).TheseIQreductionswereconsideredsufficienttoaffecteducationandoccupationaloutcomesinlaterlife.NEAD研究发现，宫内VPA暴露患儿，6岁时IQ比其他AED(CZP,LTG,PHT)低8-11分，IQ降低足以造成未来教育和就业的影响MeadorKJ,BakerGA,BrowningN,etal.Fetalantiepilepticdrugexposureandcognitiveoutcomesatage6years(NEADstudy):aprospectiveobservationalstudy.LancetNeurol2013;12:244–252.WhenconsideringlowerdosesofVPA,inthetwolargestprospectivestudies,IQatage6amongchildrenexposedtovalproateatdosesbelow1,000mgdailyor800mgdailywascomparabletotheIQofchildrenexposedtootherAEDs.Inthelatterstudy,however,childrenexposedtovalproate800mgdailyhadsignificantlyincreasedneedforextraeducationalhelprelativetocontrols.即使VPA暴露800mg/天，相比对照组也需要额外的教育帮助BakerGA,BromleyRL,BriggsM,etal.IQat6yearsfollowinginuteroexposuretoantiepilepticdrugs:acontrolledcohortstudy.Neurology2015;84:382–390.•胎儿期VPA暴露的儿童6岁时IQ低于其他AED暴露的儿童8–11分•胎儿期VPA暴露与儿童6岁时各认知域功能减弱具有剂量相关性Tomsonetal.Epilepsia(2015).56(7):1006-1019.三、VPA暴露增加注意力不集中症与自闭症的风险胎儿期VPA暴露2.9倍（绝对风险3%）孤独性障碍风险丹麦一项基于人群的研究增加注意力不集中症（ADHD）NEAD研究孤独性谱群疾病风险丹麦一项基于人群的研究适应能力分数较低患ADHD风险升高1.7倍（绝对风险4.2%）Tomsonetal.Epilepsia(2015).56(7):1006-1019.女性癫痫患者的管理EMA有关VPA的黑框警告CEA-ILAE2015指南更新女性癫痫患者的药物治疗*Valproicacid,sodiumvalproate,divalproexsodium(1)在可能的情况下，在具生育潜力的女性中应避免使用VPA（2）女孩/具生育潜力的女性的AED治疗选择，应该由医生和患者（或患者代表）共同讨论决定，讨论基于针对患者发作类型的治疗选择，进行充分的风险/获益评估（3）对于VPA是最有效的发作类型，VPA治疗的风险/获益，以及其他的治疗选择，需要和患者进行讨论（4）VPA不应作为局灶性癫痫的一线疗法（5）如果VPA是最有效的治疗（包括原发性/遗传性全面性强直-阵挛发作），可以考虑VPA作为一线治疗（6）在基本不可能怀孕的女性中（如：严重智商或身体残疾），可以考虑VPA作为一线治疗（7）正在接受VPA治疗的女性需要定期随访并重新考虑最适合的治疗方案Tomsonetal.Epilepsia(2015).56(7):1006-1019.国际抗癫痫联盟（ILAE）指南更新VPA在女孩及育龄期女性癫痫患者的应用问题国际抗癫痫联盟欧洲事务委员会（CEA-ILAE）及欧洲神经科学会（EAN）联合工作组指导文件主要观点Tomsonetal.Epilepsia(2015).56(7):1006-1019.新诊患者局灶性癫痫•女孩/具生育潜力的女性患者，尽可能避免使用VPA作为初始治疗•VPA不应用于治疗局灶性癫痫•对于正在接受VPA治疗并考虑怀孕的局灶性癫痫患者，应考虑停止VPA治疗或换用其他治疗方法VPA被认为是最有效的癫痫类型•对于VPA被认为是最有效的治疗选择（如原发性/遗传性全身性癫痫），一定要充分告知患者有关在孕期使用VPA的风险以及其他疗法的风险及获益正在接受VPA治疗的育龄女性•若有怀孕计划，建议停止VPA治疗，换用其他疗法•若没有怀孕计划，患者应采用有效避孕措施•若发现意外怀孕，一般不建议换用其他治疗•应使用VPA最低剂量，可能的情况下不超过500–600mg/天；虽然有时需要更高的剂量来控制癫痫发作患者应被告知孕前筛查的局限性，严重畸形可以被识别，但胎儿出生后的神经发育不能预知治疗方案的选择应是医生与患者（患者代表）的共同决定，并基于对可能疗法的风险利益评估EMA有关VPA风险提示资料——知情同意书比较指南中关于VPA在具生育潜力女性（包括女童，女性青少年，育龄期及怀孕女性）中应用的建议•VPA不应用于女性儿童、女性青少年、具生育潜力的女性以及怀孕的女性，除非其他治疗均无效或不耐受•在基本不可能怀孕的女性中（比如严重智商或身体残疾），可考虑将VPA作为一线疗法•孕期女性继续服用VPA会给胎儿带来风险，高剂量（超过800mg/day）或联合用药（尤其与VPA联用）会增加风险•VPA可能会带来胎儿畸形以及发育异常的风险•癫痫女性发生内分泌紊乱、多囊卵巢综合征的机率增加，尤其在服用VPA时尤为明显，使用时应慎重•对于生育期的女性，应尽量避免使用可能影响生育功能的药物，比如VPA•妊娠期持续应用VPA可能对胎儿造成风险，应当警惕