恶唑类化合物的合成方法综述

河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文第1页共37页第一章：噁唑类化合物的合成方法综述1.引言：含有两个杂原子且其中一个杂原子为N的五元环体系叫唑,数目很多。根据杂原子在环中位置不同,有可分为1，2-唑和1，3-唑。五元环中杂原子为N、O的化合物是噁唑类化合物，其种类较多，有噁唑(1)、噁唑啉(2)、噁唑烷(3)、噁唑酮、苯并噁唑(4)等。NONONHO1111234NONONOn5噁唑类化合物是一类重要的杂环化合物，一些具有噁唑环的化合物具有生物活性[1]。例如2-氨基噁唑具有杀真菌、抗菌、抗病毒作用[2]。同时它们在中间体、药物合成中也具有广泛的用途[3，4，5]。分子结构中含有噁唑环的聚苯并噁唑（5）是耐高温的高聚物[6]。噁唑（1）是1，3位含有O、N原子的五元环,为有像吡啶一样气味且易溶于水的液体，是非常稳定的化合物，它在热的强酸中很稳定，不发生自身氧化反应，不参与任何的正常的生物化学过程。其二氢和四氢杂环化合物叫做噁唑啉或4,5－二氢唑啉（2）和噁唑烷或四氢噁唑啉（3）。虽然噁唑环这个名称还是Hantzsch在1887[1]年确定的，但一向没有人作过大量深入的研究，因为这个环系不常见于天然产物中，而且制备也相当困难。直到青霉素的出现，才推动了噁唑的研究。青霉素本身虽没有噁唑环，但它最初是疑为是属于这个环系的。青霉素实际含有一个噻唑环，而噁唑是噻唑的氧的类似物。因为青霉素是一个很重要的药品，研究的范围也由噻唑推广到了噁唑。下面我们就将噁唑类化合物的合成方法进行综述。2.合成方法噁唑类化合物可由提供N，O原子的化合物来合成。河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文第2页共37页2.1.Cornforth法合成噁唑环1947年由Cornforth等人首次合成第一个含有噁唑环的化合物[7]。其过程如下：HCN+(CH3)2CHOH+HClH2N=CHOCH(CH3)2EtO2CCH2NH2EtO2CCH2-N=CHOCH(CH3)2HC(OEt)3KOEtAcOH加热水解喹啉CuO,加热ClCNHCCHOCH(CH3)2OKEtO2CNOEtO2CNOHOOCNO据此设计合成噁唑-4-羧酸乙酯的路线如下[7]。HClNH2OiPrOiPrNCO2EtOKNCO2EtOiPrNOCO2EtEtO2CCH2NH2AcOH57%82%34%HCO2EtEtOK2.2.碱催化酰氨基磺酰烯关环合成法用3-酰氨基-2-碘-1-苯磺酰烯在碱催化下关环可得到噁唑化合物[8]。HNOMeONHIMePhSO2HNaOHNOPhO2SH2CMeaq,EtAchv80℃THF0℃38%94%PhSO2NaI22.3.由西佛碱氧化法合成在温和的反应条件下，用二醋酸碘苯作氧化剂可以以良好产率将西佛碱氧化生成2-芳基-5-甲氧基噁唑化合物[9]。Phl(OAc)2,NaOAc,r.t.methanol,1hOCH3ONArNOArOCH3河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文第3页共37页下表为相同合成反应所对应的反应物、生成物与产率：表1NOOCH3PhPhCHNCH2COCH3CHNCH2COCH3CHNCH2COCH3OCHNCH2COCH3OCHNCH2COCH3CHNCH2COCH3Op-CH3OC6H4p-CH3C6H4p-ClC6H4p-O2NC6H4NOOCH3NOOCH3NOOCH3NOOCH3NOOCH3818488767182p-CH3OC6H4p-CH3C6H4p-ClC6H4p-O2NC6H4p-EtC6H4生成物产率%p-EtC6H4反应物2.4用α-酰胺基羰基化合物脱水环合合成α-酰胺基羰基化合物脱水环化是噁唑的重要合成方法。NHNOOO-H2O2.4.1.Robinson-Gabriel法合成Robinson-Gabriel[10]法是合成噁唑的一种典型方法，将α-酰胺基取代的酮由H2SO4或P2O5、SOCl2、PCl5等脱水剂处理，环合而成噁唑环（α-酰胺基取代的酮经过酮肟还原、酰化来制备），通过示踪原子18O表明噁唑中的氧来自酰胺基[11]。CH2CNHH3COCCH3ONONOHOH3CCH3CH3H3C-H2O*H2SO4或SOCl2或PCl5*河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文第4页共37页OONHPhPhNOPhPhNHOPhPhHO-H2O室温72%浓H2SO4NHOOCH3H3CH2SO4(CH3CH2O)2ONOCH3H3CHCOCH2COCH3NHNOOOHC2H5OC2H5OP2O5C2H5ONH2OO[12]采用此法环合收率高。作为原料的酰胺基酮除用肟来制备外，亦很易从α—氨基酸和酸酐作用取得：Zn,HOAcAc2ONOHONHOOAc2OHONH2ONHOO如果原料改用酰基取代的氨基酸酯，则环合生成相应的烷氧基取代的噁唑。CH2COOEtHNCH3CONOOEtH3C用达金—韦斯特（Dakin-West）[13]α-氨基酸和乙酸酐（在吡啶或碱存在下）反应，氨基被酰化后进一步反应得到环状酸酐-氮杂内酯（6）,它的活泼CH原子团在碱的影响下失去质子，碳原子成为碳负离子，它再和酸酐作用形成新的C-C键，水解脱羧得到α-酰氨基酮（7）。α-酰氨基酮（7）进一步脱水得到噁唑[14]。河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文第5页共37页RCHCOOHNH2(CH3CO)2ORCHCOOHNHCOCH3H2ONOORCH3NOORCH3H3COCCNHCOCH3RCOOHCOCH3CHNHCOCH3RCOCH3NORH3CCH37(CH3CO)2O-CH3COOH+H2OH2SO4-CO26二芳基噁唑由芳基羧酸先制成酰氯，然后和氨基醇反应成含羟基的酰胺，再经羟基氧化成醛，最后由POCl3脱水环合[15]而得。NCF3COOHNCF3COClNCF3NCF3SOCl2HOCH2CH(NH2)CH2CH3RT,2h,CH2Cl2,Et2N回流2hPeidodinanCH2Cl2POCl390℃15min,DMFNHCHEtCH2OHNCF3NHCHEtCHONOEtOO后来人们对此进行了改进，在碱性条件下,不经过羟基氧化而直接由α—羰基和与羟基相邻的碳原子结合而形成噁唑。若噁唑环处于两个芳环之间时，可利用上述改进的方法通过芳基酰胺可以和醛基羧酸[16]、醛基羧酸甲酯[17]或乙酯先生成中间体，然后再进一步接环，环合衍生得到噁唑。芳基酰胺和醛基羧酸甲酯反应式如下：河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文第6页共37页FFNH2OFFNHOCHCOOCH3OHCHOCOOCH3FFNHOCHCH2OHIFFNHOCHCO2CH3INOFFIINaOHReduction当使用CHOCOOH时，在经溴代噻吩接环后，需要将羧酸甲酯化（先经氯化亚砜酰化，再经甲醇酯化）。后续反应相似，可制得下列同系物。NOFFS如果采用芳基乙酸酯为原料，经异氰酸酯作用后得到酮肟，再经还原成胺，酰化成β-酰氨基醇后接环，同样经过碱作用环合而成噁唑[18]。反应式如下：FFNHOCH2COOEtC4H9ONCCCOOEtNOHCHCH2OHNH2NOFFLiAlH4COClFFCHHOH2CNaOH+河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文第7页共37页如果芳基酰胺和ClCH2CH（OCH3）2反应，可以同样合成噁唑。生成的中间体需在三氧化铝作用下接环，在NaOH作用下环合，得到噁唑[17，18]。FFNH2OFFNHOCHOCH3CH2ClClCH2CH(OCH3)2NOFFIEtO+邻氨基酚与乙酸酐作用，首先N-乙酰化，而后在较高温度下与相邻的羟基脱水环合，生成2-甲基苯并噁唑[19]。NH2OHOHCNHCH3OOCNHCH3OHNOCH3+2(CH3CO)2O+AcOH有邻氨基对甲苯酚与羟基丁二酸在酸性催化剂作用下脱水，环合得到双5-甲基苯并噁唑乙烯NH2OHNOH3CHOOCCHCH2COOHOHONH3CHCCHCH32.4.2.Hoffmann法合成α-酰氨基醛类化合物在三苯基磷，六氯乙烷作用下脱水环合得到2，4-二取代噁唑类化合物。对于利用α-酰氨丙酮脱水环化这种常用方法,Hoffmann等人将此进行改进,放弃了条件剧烈的H2SO4或P2O5、SOCl2、PCl5等等,而使用比较温和的三苯基磷和六氯乙烷作为环合试剂.河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文第8页共37页Sibi,M.P和Mentzel，M.和Hoffmann[20]等人采用此法合成了2-4-二取代噁唑。OR1HNOHOOOR1HNNOOOOR1HNNR2OOOR1HNHR2OⅰⅱⅲⅳNOR2R1PPh3Cl3CCCl3ⅰ):羰基二咪唑,N-甲基-O-羟甲基-氨基氢氧化物,CH2Cl2;ⅱ):HCl,乙醚;ⅲ):R2的氯代酸,TEA,CH2Cl2orR2酸,羰基二咪唑,吡啶,CH2Cl2;ⅳ):LAH,THF.此类反应的机理如下：R2OR1HNOPPh3Cl2R2OR1HNOPPh3Cl2ONR2R1HOPPh3ClHONR2R1HOPPh3ClHONR2R1HOHPPh3ClONR2R1HHClONR2R1HClHNOR2R1[21]下表为此类反应对应产物的产率：河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文第9页共37页表2产物产率%产物产率%NOPh79NOPhN81NOPh76NON76NOPhBnO94NSO912.4.3符雷德（Wrede）法合成符雷德（Wrede）[22]用α—氨基酸和乙酸酐及乙酸钠共热，然后在100℃用五氯化磷处理，则发生环化作用得到2，5-二甲基噁唑。RCHCOOHNH2RCHCOOHNHCOCH3(CH3CO)2OCHCOOHNHCOCH3RNORH3CCH3PCl5CH3COONa,(CH3CO)2O加热100℃这个方法实际上是由两个反应组合成的：即由达金—韦斯特（Dakin-West）α—酰氨基酮合成和罗宾森—加布里埃尔（Robinson-Gabriel）噁唑合成两个反应组合。这个方法由于产率低，所以没有实用价值。2.4.4周培根法合成在2004年，周培根[23]等人利用色氨酸与取代的苯甲酸在DCC催化下脱水缩合得到酰胺,再通过DDQ苄位氧化和分子内环合生成5-(3′-吲哚基)-噁唑。NCOOHNH2HR1OH/SOCl2NCOOR1NH2.HClH92.2～98.4%R3R2HOOCDCC/Et3N/CH2Cl286.1～92.5%河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文第10页共37页NHR1OOCNHOR3R2NHR1OOCNOR3R2NHHOOCNOR3R2DDQ/THF34.6-60.3%4molL-1KOH/EtOH,thenAcOH,89.1～93.5%其中：R1=Me或Et，R2=H或OH，R3=H或OH或OCH3或Cl。以丙酰乙酸乙酯(8)为原料,经溴化得到4-溴丙酰乙酸乙酯(9),3与苯甲酰胺在甲苯中回环合得到2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)-乙酸乙酯(10),用氢化铝锂还原（10）,即得2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑)-乙醇(11)[24]。1OEtOOOEtOOBrPhNH2ONOPhCH3COOEtNOPhCH3CH2OHBr2CHCl3refluxetherPhCH3LiAlH4+89101167.3%OCPhNHOHCOOEtOEtOOBr92.5.用马来二腈合成在典型的缩氨酸偶联条件下，用氨基马来二腈和羧酸制备酰胺，然后关环得到5-氨基噁唑[25]。河西学院化学系2005届本科毕业（学位）论文第11页共37页NCNCNH3TsONCOcNONCH2NcNHC3H5C3H568%吡啶,室温c-C3H5CO2H,DCCN2.6用一个α-卤代羰基物组分（或等价物）和一个能提供C-2与氮原子的体系来合成2.6.1用α-卤代羰基物组分与提供C-2氮原子的三原子体系反应合成噁唑。α-卤代酮和酰胺进行缩合法是一种合成噁唑重要的方法。α