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抗抑郁药治疗的不良反应主要内容•抗抑郁药治疗的常见不良反应：1、与抗抑郁药物不良反应相关的受体2、各类抗抑郁药不同的受体药理学特征•几种严重的抗抑郁药治疗所致的不良反应综合征：1、抗抑郁药的撤药综合征2、抗抑郁药的5-羟色胺综合征3、抗抑郁药的药物相互作用4、抗抑郁药治疗相关的性功能障碍5、抗抑郁药治疗所致的体重增加6、抗抑郁药治疗的心血管不良反应抗抑郁药DA再摄取抑制H1阻断ACH阻断Alpha1阻断Alpha2阻断5-HT2激动5-HT3激动5-HT再摄取抑制NE再摄取抑制精神运动激活精神病镇静／困倦体重增加视物模糊口干便秘窦速尿储留记忆障碍阴茎异常勃起体位低血压头晕反射性窦速口干尿储留震颤胃肠道功能紊乱激活效应恶心性功能障碍激活副作用RichelsonECurrentPsychiatricTherapy1993;232-239一、与抗抑郁药物不良反应相关的受体二、各类抗抑郁药不同的受体药理学特征1）三环类抗抑郁剂（TCA）1、阻断H1受体导致困倦、嗜睡、体重增加；2、阻断M1受体导致视物模糊、口干、便秘、窦速、尿储留、记忆障碍；3、阻断NRI受体可引起焦虑、激越、失眠、坐立不安等症状；StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)2）5-羟色胺再摄取抑制剂（5-SSRIs）StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）1、抑制5-HT2c受体可降低食欲和减少摄食，导致焦虑增加；2、5-HT2激活时与失眠、焦虑/激动不安和性功能障碍有关；5-HT3激活时与恶心、呕吐、头痛有关。3、抑制NRI与引起焦虑、激越、失眠、坐立不安等症状有关，4、抑制2D6和3A4：显著影响经此酶代谢的其他合用药物的血药浓度，导致药物相互作用；StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)1、抑制m-Ach受体：长期作用可引起过度镇静、认知损害、与酒精明显相互作用的可能机制；2、抑制CYP2D6显著影响经此酶代谢的其他合用药物的血药浓度，导致药物相互作用；3、抑制NOS（一氧化氮合成酶）受体：损害性功能、尤其是勃起功能、有助于动脉粥样硬化的发生和血管血栓的形成；StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)•抑制CYP3A4和1A2影响经此酶代谢的其他合用药物的血药浓度，导致药物相互作用StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)西酞普兰和舍曲林对肝脏P450酶的影响较少，与其他药物合并使用时，发生药物相互作用的可能性较少；临床上SSRIs所致的其他不良反应较少，耐受性、可接受性良好。但5-HT2和5-HT3受体被激活所致的不良反应仍较常见。StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)3）5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）StahlSM,EssentialPsychopharmacology(2000)SNRIs的代表药物：文拉法新、度洛西汀•此类药物对M1、H1、ɑ1受体作用轻微，故抗胆碱能、镇静、体位低血压等症状较轻；•主要副作用为5-HT2和5-HT3受体被激活所致的不良反应；•3%的患者可有轻度血压增高（舒张压上升1-7.5mmHg）；•少数病人转氨酶和血清胆固醇升高；精神病学/沈渔屯主编--4版北京，7014）去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁剂（NɑSSA）代表药米氮平与TCA和SSRIs比较，药理学方面的优势是对5-HT2和5-HT3受体没有激活作用，避免了5-HT2和5-HT3受体被激活所致的不良反应；对H1-受体亲和力较高，有镇静、倦睡作用、食欲增加和体重增加等副作用。精神病学/沈渔屯主编--4版北京，7015）去甲肾上腺素与多巴胺再摄取抑制（NDRI）代表药安非他酮，其药理学特征是无明显的5-HT再摄取抑制作用，故无SSRIs类药物的不良反应；与SSRIs相比，安非他酮导致性功能障碍发生率低，镇静作用较少，很少有体重增加和撤药反应；其疗效与其他抗抑郁药物相当，可用于戒烟、注意缺损多动障碍（ADHD）的治疗，对肥胖也有疗效；安非他酮具有良好的耐受性。但临床研究发现少数患者出现癫痫发作，临床调查结果发现，每日剂量低于450mg，癫痫发生风险很低。精神病学/沈渔屯主编--4版北京，7016）非单胺能（褪黑激素能）抗抑郁药阿戈美拉汀阿戈美拉汀兼有褪黑激素能激动剂和互补性5-羟色胺2c（5-HT2c)拮抗剂作用而发挥抗抑郁作用。阿戈美拉汀的和耐受性不良反应•与其他抗抑郁药相比具有良好的耐受性，不良反应与安慰剂近似，不影响体重和性功能，无撤药综合征；•在临床研究中显示头晕是唯一较安慰剂有显著差异的副作用；•第一个月内出现血清谷丙转氨酶和/或天冬氨酸转氨酶的单纯性、可逆性的升高，总体发生率为1.1%，剂量•治疗时预防性检查肝功能，随后6周、12周及6个月后定期复查。•阿戈美拉汀禁用于肝功能受损患者。抗抑郁药所致的不良反应综合征很多作用于中枢的药物（包括抗抑郁药物，尤其是TCAs）在用药数周或更长时间后会出现大脑的适应性改变（如受体的下调或上调），若停药过快大脑来不及重新恢复平衡，就会出现撤药症状。主要是胆碱能活动过度或反跳。半衰期短的药物更容易出现撤药症状，程度也可能更为严重。氟西汀半衰期较长，特别是其活性代谢物的半衰期较长，其衰减过程缓慢不容易出现撤药症状。帕罗西汀半衰期较短、无活性代谢产物，突然或快速减药容易引发撤药反应。1、抗抑郁药的撤药综合征精神病学/沈渔屯主编--4版北京撤药反应的主要临床表现•睡眠障碍、易醒、噩梦；•心情波动或不稳定，焦虑、激惹或轻躁狂；•胃肠道不适；•运动障碍如抽动。多在末次服药12-48小时后出现，可持续2周之久。精神病学/沈渔屯主编--4版北京抗抑郁药撤药综合征的临床表现FFlu-likesymptoms感冒样症状IInsomnia失眠NNausea恶心IImbalance平衡失调SSensoryDisturbance感觉障碍HHyperarousal(agitation)唤醒过渡(激越)BerberMetal,JClinPsych199859-5ReesalR.TheCanadianJournalofDiagnosis,Nov1999中氟伏沙明高帕罗西汀文拉法辛TCAsMAOIs米氮平抗抑郁剂引发撤药综合征的风险低西酞普兰氟西汀舍曲林丁氨苯丙酮撤药综合征的处理原则•关键点是提高预防撤药反应发生的意识；•严格坚持单一用药的原则，不草率同时联合多种抗抑郁药、抗精神病药治疗；•要停用具有强力抑制M1、H1受体的抗抑郁药，或停用联合服用两种或两种以上抗抑郁药和多种精神药物时，必须遵循首先逐一、缓慢减量、然后停药的原则，一般须在2-4周或更长时间内才可完全停药；•一旦出现撤药症状时，以立即进行对症处理；加强躯体监护和支持性治疗。精神病学/沈渔屯主编--4版北京•5-羟色胺综合征是一种中毒性5-羟色胺能亢进状态，是5-羟色胺能药物和单胺氧化酶抑制剂类药物合用的典型结果；•可见于单种SSRIs；•以同用2种5-HT能药多见，如氟西汀和MAOIs，氯米帕明与5-羟色胺酸同用，也有锂盐和SSRIs引起的5-HT综合征个案报告。•主要表现是精神状态改变，烦躁不安、激越，震颤、肌阵挛、腱反射亢进、肌张力增高、颜面潮红、多汗、心动过速、寒战、呕腹泻和运动失调；病情进展可出现高热，呼吸困难、抽搐、酸中毒性横纹肌溶解，继发球蛋白尿肾衰竭，心血管休克和死亡。2、抗抑郁药所致的5-羟色胺综合征精神病学/沈渔屯主编--4版北京；精神科综合征/王祖承主编—上海：医科大学出版社，1999.12月5-羟色胺综合征的症状特点（1）•5-羟色胺前体色氨酸（L-Trp）与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）联用（合并或不合并锂盐）是产生5-羟色胺综合征最常见的原因；•氟西汀与MAOIs或Lrp合用是第二种和第三种最常引起5-羟色胺综合症有关的药物联用；•MAOIs不能紧接在服用氟西汀、氯米帕明、氟伏沙明、帕罗西汀之后服用。只有在至少停用5周后才可使用MAOIs；精神科综合征/王祖承主编—上海：医科大学出版社，1999.12月5-羟色胺综合征的症状特点（2）•有报道，服用溴隐亭治疗帕金森病时联用左旋多巴出现类似5-羟色胺综合症的“中毒性脑病综合症”，表现寒战、肌阵挛、反射亢进、震颤、出汗、焦虑、腹泻、体温和血压增高心动过速等症状；•丁螺环酮是一种5-HT1A受体激动剂，多巴胺能效应较弱。有报道用药后出现完全或部分5-羟色胺综合症；•麻醉药哌替啶、右美沙芬能阻止神经元内5-羟色胺再摄取，与MAOIs联用也可引起5-羟色胺综合症；•有报道，喷他佐辛100mg合用氟西汀40mg，30分钟后出现头晕、焦虑、恶心、上肢感觉异常、出汗、颜面潮红、共济失调、震颤及高血压等症状，可能是5-羟色胺能兴奋所致。精神科综合征/王祖承主编—上海：医科大学出版社，1999.12月5-羟色胺综合征的诊断•在原用药治疗中合并或加用一种5-羟色胺能药物时，至少出现下列临床症状3种时：精神症状变化（意识模糊、轻躁狂）；激越、肌阵挛、反射亢进、出汗、寒战、震颤、腹泻、共济失调、发热；•排除其他病因（如感染、代谢性疾病、精神活性物质滥用或撤药反应）•在上述症状和体征出现前，没有开始使用某种抗精神病药物或增加剂量。精神科综合征/王祖承主编—上海：医科大学出版社，1999.12月5-羟色胺综合征的治疗（1）精神科综合征/王祖承主编—上海：医科大学出版社，1999.12月5-羟色胺综合征的治疗（2）•Β受体阻滞剂能阻断5-羟色胺受体，并抑制L-Trp和反苯环丙胺引起的5-羟色胺综合症；•普萘洛尔是一种5-羟色胺1受体拮抗剂，Cuze用普萘洛尔治疗一例异卡波肼、L-Trp和锂盐和用所致的5-羟色胺综合征获得成功；•如上述方法疗效不佳，可考虑用美西麦角和普萘洛尔做辅助治疗。精神科综合征/王祖承主编—上海：医科大学出版社，1999.12月3、抗抑郁药的药物相互作用多数药物的相互作用可以是药效学的，也可以是药代学的，很多相互作用从性质上是多因素的，可能涉及药效学，也涉及药代学。药物相互作用涉及两种药物同时作用于一个受体位点，引起叠加协同或拮抗作用。精神病学/沈渔屯主编--4版北京临床最重要的四个CYP450酶•CYP3A4、2D6、2C9/19、1A2是最重要的4个药酶;•上述4种CYP占药物代谢的约90%;;CYP3A4约占60%CYP2D6约占30%,是大部分抗抑郁剂的主要代谢酶•个体差异范围一般为4~40倍;•仅CYP2D6在欧洲人群中就有48种，等位基因已发现53个;JClinpharmacol2000;40:930~9383、抗抑郁药的药物相互作用舍曲林文拉法辛西酞普兰艾司西酞普兰帕罗西汀氟伏沙明氟西汀1A22D62C9/102C193A3/4•••••+++•++++++++•+++••••••+++•••••+++++•••••+++•Noorminimaleffect(20%)**+Mildeffect(20%-50%)**++Moderateeffect(50%-150%)**+++Substantialeffect(150%)****该抗抑郁药与经此CYP酶代谢的药物合用时，增加后者血浆浓度水平的百分比％常用SSRIs对P450酶的影响强效酶抑制剂容易引起其他药物药代动力学的改变，增加DDI的潜在风险SecondEdition:OutpatientManagementofDepression:AGuideforthePrimary-CarePractitioner某一抗抑郁药物抑制P450同工酶的种类越多，合并用药时，发生DDI的可能性越大；参与代谢某一抑郁药物的同工酶越单一，发生DDI的可能性越大；参与代谢某一