心肌的能量代谢治疗

心肌的能量代谢治疗广东省中医院陈伯钧心力衰竭的流行病学心衰已成为一个亟待解决的全球性问题•约510万人有临床表现的心衰•在过去的几十年内，每年新诊断的心衰病例超过65万例2013年ACCF/AHA心衰指南1中国流行情况•35-75岁成年人中约有400多万的心衰患者2•5年存活率与恶性肿瘤相仿3•心衰住院率只占同期心血管病的20%，但死亡率却占40%4美国Framingham研究5•从症状开始后5年病死率约50%•NYHA2-3级2年病死率约30%，4级则约为75%1.YancyCW,etal.Circulation,2013.128(16):p1810-52.2.顾东风,等.中国心血管病杂志,2003.31(1):3-6.3.荣梅,等.山东医药,2004,44(31):724.桂芬,等.中国老年学杂志，2008,28(17):1752-3.5.CreagerMA.Drugs,1990,39Suppl4:4-9.心力衰竭的病理生理进展与靶向治疗的演变CognitionofpathophysiologyandtargetingtherapyinhaertfailureFluidretentionHemodynamicabnormityNeurohormoneabnormityWilliamWithering40-60era70-80era80-90era1875NeurohormoneantagonistExpandvessel/cardiotonicDiureticDigitalis是否我们忽视了什么？ewthingsinlifearemoreirritatingthanfailingtorecognizetheobvious.Acaseinpointisenergysubstratemetabolismasapotentialtargetofpharmacologicalagentsforimprovingfunctionofthefailingheart.Thecomplexitiesofhemodynamics,coronaryflow,andcardiacstructureobscurethesimplefactthattheheartisanefficientconverterofenergy.没有什么比忽略显而易见的事物更让人恼火的,比如能量底物代谢,后者早应作为改善衰竭心脏心功能的潜在药物治疗靶点。血流动力学、冠脉血流以及心脏结构的复杂变化掩盖了这一显而易见的事实,即心脏是个高效的能量转换器Circulation.2004;110:894-896—HeinrichTaegtmeyer教授F被忽视的“能量饥饿”Braunwald’sHeartDisease,8thedition,P558左室重构进行性扩张凋亡坏死心肌牵拉适应不良性肥厚生长因子细胞外基质变性ATP合成减少能耗增加能量饥饿Braunwald心脏病学第八版心脏是一个高耗能的器官心肌细胞必须不断再合成ATP以维持正常的泵功能和细胞活力每天搏动约10万次，泵到全身8000L左右的血液每天消耗35kgATP心肌细胞ATP浓度极低，成年心室组织ATP约为5μmol/g这个ATP仅维持50次心跳8.李佳蓓,等.心血管康复医学杂志,2009,18(1):85-88.9.IngwallJS，eta1.USA:ChurchillLivigstone,1997:75-85.主要内容心肌能量代谢1心衰能量代谢治疗2心脏的能量来源脂肪酸β氧化葡萄糖脂肪酸葡萄糖酰基辅酶A酰基辅酶A脂肪酸β氧化线粒体糖酵解途径乳酸丙酮酸丙酮酸乙酰辅酶A葡萄糖氧化分解氧化脱羧三羧酸循环能量代谢途径12.NeubauerS.NEnglJMed,2007,356(11):1140-51.13.祝善俊,等.中华医学会第十一次全国心血管病学术会议,2009:188-192.第一步：底物利用—脂肪酸/葡萄糖途径葡萄糖游离脂肪酸能量(ATP)丙酮酸乳酸有氧氧化糖酵解有氧氧化乙酰辅酶A线粒体外膜线粒体内膜ⅠⅡⅢⅣQ10H+H+H+O2H2OH+ⅤATP合酶ADP+PiATPNADH＋HNAD＋FADH2FAD三羧酸循环游离脂肪酸β氧化14.IngwallJS.MA,USA:KluwerAcademicPublishers,2002:197-216.第二步——氧化磷酸化线粒体电子传递链中的重要辅酶心脏收缩肌酸激酶穿梭机制ATPADP+线粒体肌酸激酶+肌酸（Cr）磷酸肌酸（PCr）肌纤维肌酸激酶ADP+磷酸肌酸（PCr）+肌酸（Cr）ATP14.IngwallJS.MA,USA:KluwerAcademicPublishers,2002:197-216.第三步——ATP的转移和利用心肌重构导致心衰发生发展心肌重构特征心肌重构概述心肌损伤与心肌重构心肌重构是由于一系列复杂的分子和细胞机制造成心肌结构、功能和表型的变化心肌细胞肥大，心肌细胞收缩力降低，寿命缩短心肌细胞凋亡是心衰从代偿走向失代偿的转折点心肌细胞过度纤维化或降解增加导致心衰发生发展的基本机制是心肌重构，治疗心衰的关键就是阻断心肌重构心肌损伤交感神经和RAAS兴奋性增高神经内分泌和细胞因子激活心肌重构恶性循环15.中华医学会心血管病学分会.中华心血管病杂志,2007,35(12):1076-1093.心肌重构与能量饥饿假说Braunwald's心脏病学指出，心肌能量缺乏可导致左室重构的恶性循环16.Braunwald’sHeartDisease:ATextbookofCardiovascularMedicine,EighthEdition.能量代谢过程的紊乱主要表现氧化磷酸化的损伤高能磷酸化合物代谢的改变底物利用的改变氧化磷酸化的损伤表现心衰时心肌线粒体结构异常，数量增加，且氧化呼吸功能减退衰竭心肌的氧耗和能量生成显著降低心衰患者辅酶Q10降低，干扰心肌细胞电子传递，氧化磷酸化调节能力受损20.CasademontJ,etal.HeartFailRev,2002,7(2):131-139.21.LewandowskiED.JNuclCardiol,2002,9(4):419-428.主要内容心肌能量代谢1心衰能量代谢治疗2不改变心率、血压和冠脉血流的前提通过改善心肌细胞的能量代谢过程使心肌细胞获得更多的能量，来满足保存细胞完整性，实现其生理功能定义促进人体自身产生更多的能源消除代谢产物的不良影响是对传统治疗的补充与完善，从而改善治疗心力衰竭症状、预后作用能量代谢治疗概述1920s~1950s~1960s~1970s~1980s~1990s~2000s~2010s~1929年，Drury和Szent-Gyorgyi描述了腺苷类物质在心脏和血管中的潜在应用1962年，极化液首次被用于治疗AMI70年代初，发现辅酶Q10具有心脏保护作用1978年，曲美他嗪上市，用于心绞痛发作的预防性治疗70年代,磷酸肌酸\哌克昔林可能具有心肌保护作用2006年，雷诺嗪上市，用于治疗慢性稳定性心绞痛2000年，乙莫克舍被证实可能具有改善人类心脏功能的潜在作用心肌代谢治疗——人类的探索历程1985年，左卡尼汀被证实可能改善心绞痛发作频率1988年，Dichloroacetate被证实可能改善CAD患者的心脏功能1992年，发现核糖可能与CAD患者的缺血耐受性有关动物实验证实，谷氨酸和天冬氨酸可影响梗死后心脏功能EurHeartJSupplements,1999,(1):29HeartJ,1999,(suppl1):22EurHeartJ,1999,1(suppl0):1CurrentPharmaceuticalDesign,2009,15,841-8492014年中国心衰指南明确了辅酶Q10等能量代谢药物对心衰治疗的有益作用能量代谢治疗机制及现状调节底物利用促进ATP转运和利用刺激氧化磷酸化能量代谢治疗的关键点能量代谢治疗现状之前，国内外心衰指南将能量代谢治疗归入“心肌营养药”的行列随着近年来发展，能量代谢治疗相关研究取得了长足进展2014中国心衰防治指南指出心肌细胞能量代谢障碍可能导致心衰的发生发展心脏能量代谢过程1.NeubauerS.NEnglJMed.2007Mar15;356(11):1140-51.21能量代谢治疗代表药物调节底物（第一环节）曲美他嗪左卡尼汀促进氧化磷酸化（第二环节）辅酶Q10增加高能磷酸化合物（第三环节）磷酸肌酸针对氧化磷酸化环节——辅酶Q1023CoQ10作用1：呼吸链的重要组成部分直接参与ATP生成过程辅酶Q10传递电子给CytC促进ATP生成恢复心肌能量李伟静.生物技术通讯.2007,18(5):882-884.24角色2：调节线粒体氧化应激中和能量代谢过程中产生的氧自由基辅酶Q10通过传递氢给自由基，从而消除氧自由基保护心肌细胞李伟静.生物技术通讯.2007,18(5):882-884.25心衰者心肌中CoQ10含量与心衰程度呈负相关一项基础研究显示：充血性心力衰竭患者心肌辅酶Q10含量较正常人低，且心衰程度越严重辅酶Q10含量越低FolkersK,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1985;82(3):901-426IV级患者的辅酶Q10水平显著低于I级患者（P0.01），III级和IV级患者的辅酶Q10的含量显著低于I和II级患者（P0.001）CoQ10是心衰死亡风险的独立预测因子27SarahL.Molyneux,etal,JournaloftheAmericanCollegeofCardiology2008;18(52).心衰患者血浆辅酶Q10浓度的受试者工作特征曲线（ROC）（左图）及ROC分界点上下患者的生存率（右图）。一项纳入236例心衰患者的队列研究显示：当CoQ10＞0.73μmol/L时，心衰患者的生存率显著更高（P0.001），全因死亡率显著更低（P=0.007）外源性补充辅酶Q10显著提高动物受损心肌细胞内辅酶Q10含量曲润波,等.中华医学杂志,2012,92(26):1854-1857.28补充CoQ10显著改善人体心肌的ATP生成心肌组织ATP含量（Μm/g）C2：术前接受CoQ10或安慰剂治疗14天；CC：心脏冷却阶段；CW：心脏复温再灌注阶段；*：与对照组比较，P0.01；#：与C2比较，P0.01*JudyWV,StogsdillWW,FolkersK.ClinInvestig.1993;71(8Suppl):S155-61.一项针对20例高风险心脏手术患者的随机双盲研究显示：心脏手术时，心肌细胞的ATP含量明显降低，而术前补充CoQ10显著抑制ATP生成的减少29**##EffectofcoenzymeQ10supplementationonheartfailure:ameta-analysis.辅酶Q10补充治疗对心力衰竭的作用：一项Meta分析FotinoAD,Thompson-PaulAM,BazzanoLA.TheAmericanJournalofClinicalNutrition2013Feb;97(2):268-75.影响因子：6.669FotinoAD,etal.AmJClinNutr.2013Feb;97(2):268-75.30研究结果：辅酶Q10可有效改善患者NYHA分级•共纳入13项随机对照研究（395例患者）•综合分析的NYHA分级净改变为-0.30FotinoAD,etal.AmJClinNutr.2013Feb;97(2):268-75.31ItalianmulticenterstudyonthesafetyandefficacyofcoenzymeQ10asadjunctivetherapyinheartfailure.辅酶Q10用于心力衰竭辅助治疗的安全性和有效性：一项意大利多中心研究BaggioE,GandiniR,PlancherAC,etal.MolecularAspectsof