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全程管理，控制哮喘/STOPFORASTHMA第二十一个世界哮喘日雾化吸入疗法人民医院儿科副主任医师张霞•世界防治哮喘日是由世界卫生组织推出的一个纪念活动，其目的是让人们加强对哮喘病现状的了解，增强患者及公众对该疾病的防治。该节日由第二届世界哮喘会议在西班牙巴塞罗那确定，时间为每年5月的第一个周二。•2019年5月7日是第21个世界哮喘日，本次主题是：STOPFORASTHMA。即：全程管理，控制哮喘。目录Contents壹概述肆药学监护及用药教育叁雾化吸入疗法合理用药贰雾化吸入装置正确选择伍儿童哮喘的全程管理壹概述支气管哮喘ASTHMA支气管哮喘简称哮喘，是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病。主要特征包括气道慢性炎症，气道对多种刺激因素呈现的高反应性，多变的可逆性气流受限，以及随病程延长而导致的一系列气道结构的改变，即气道重构。临床表现为反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间或凌晨发作或加重，多数病人可自行缓解或经治疗后缓解。哮喘影响到全球不同年龄阶段的3亿人口，在发展中国家其发病率还在不断上升。哮喘的治疗费用不断增加，给患者和社会带来沉重经济负担，医疗系统不堪重负，整个社会的生产力受到影响，特别是儿童哮喘给患者家庭带来诸多不幸。哮喘也在世界范围内造成多人死亡，包括儿童。根据全球和我国哮喘防治指南提供的资料，我国成人哮喘的患病率为1.24%，且呈逐年上升趋势，我国已成为全球哮喘病死率最高的国家，经过长期规范化治疗和管理，80%以上的病人可以达到哮喘的临床控制。我国儿童哮喘患病率以每10年增加50%以上的幅度上升。此外，中国哮喘儿童中，6岁以下儿童哮喘患病率更高。吸入疗法的历史吸入疗法最早的记录吸入疗法最早的记录来自古埃及。大约公元前1554年的埃伯斯伯比书(Eberspapyrus，古埃及最早记录药学知识的书)中，就记载了通过吸入莨菪烟雾来治疗呼吸困难。当时没有特制的吸入装置，人们把莨菪叶放在砖块上烤，使其中的莨菪碱气化，并被患者吸入。实际上治疗支气管哮喘(简称哮喘)最早的记载源于中国，公元前2600年《黄帝内经》中就有使用麻黄的记载，但并没有吸入疗法的描述。希波克拉底[公元前460—377年，首创哮喘(asthma)一词]就曾采用了一种壶形装置，把用醋和油浸泡好的草药和树脂放在装置中加热产生气雾，壶盖上有一个开口，放置芦苇秆，气雾从杆中冒出来，患者经口吸入。在古印度，梵医通过吸入曼陀罗和大麻治病。公元2世纪，罗马的盖伦(Galen)建议呼吸困难的患者去火山脚下吸入含有硫磺的气体。关于哮喘的第一本书是迈蒙尼德(Maimonides，公元1135—1204)撰写的，他出生于西班牙，是阿拉伯王萨拉丁的医生，王子患有哮喘，他在1190年撰写的《论哮喘》书中，提出了多种治疗措施和方法，其中包括吸入草药经过火烤后产生的气体。最早公开发表的吸入装置设计图马奇吸入器(首次使用inhaler表示吸入器)1844年马多克(Maddock)对当时吸入装置的现状进行了综述，并介绍了应用比较广泛的玻璃蒸汽吸入器19世纪40年代末期，在伦敦开始了对干粉吸入的研究。1858年法国医生塞尔斯-吉洪(Sales-Girons)于1858年研制出了便携式雾化吸入装置，包括放置药物溶液的储槽、气泵、射流喷嘴和冲击板，气泵将药物喷射到冲击板上产生气雾。19091972年，Allen&Hanbury公司上市了第一款吸入激素：倍氯米松。此后，多种吸入激素先后面市，并进一步促进了新型吸入器的研发。1986年，异丙托溴铵问世，始于曼陀罗吸入的抗胆碱药物治疗重新焕发了活力。1980年，阿斯立康公司上市了一种新型激素——布地奈德，并采用了一种新型多剂量干粉吸入器(turbuhaler，都保)。该吸入器不再需要将每次的用量单独包装，而是将药品置于一个特制的储槽中，每次定量释放。该装置目前也用于支气管扩张剂、激素及复合制剂的应用。1864年，吸入剂被正式列入美国药品处方集。1867年，大英药典首次收录了五种吸入剂，这是吸入治疗的重要里程碑，标志着吸入治疗的重要性得到认可。19世纪90年代末期，美国约翰霍普金斯大学的JohnAbel教授从绵羊的肾上腺中分离出了一种糖皮质激素(简称激素)，称之为肾上腺素(epinephrine)。20世纪30年代初和50年代末，先后出现了电子压缩机喷雾器和超声波雾化器。1940年异丙肾上腺素被发现，但直到1951年才开始商业化应用。1968年，舒喘灵被发现，并于1969年上市，商品名称为万托林，并很快成为全球范围内处方量最大的支气管扩张剂，其剂型有气雾剂、片剂和糖浆等多种。雾化吸入的概念与特点雾化吸入是一种以呼吸道和肺为靶器官的直接给药方法，具有起效快、局部药物浓度高，用药量少、应用方便及全身不良反应少等优点，已作为呼吸系统相关疾病重要的治疗手段。但雾化吸入疗法的不规范使用不仅会直接影响治疗效果，更可能带来安全隐患，威胁患者生命健康。贰常用雾化吸入装置的正确选择雾化吸入装置是一种将药物转变为气溶胶形态，并经口腔（或鼻腔）吸入的药物输送装置。小容量雾化器是目前临床最为常用的雾化吸入装置，其储液量一般小于10ml。根据发生装置特点及原理不同，目前常用雾化器可分为射流雾化器、超声雾化器、振动筛孔雾化器3种。贰常用雾化吸入装置的正确选择雾化吸入装置是一种将药物转变为气溶胶形态，并经口腔（或鼻腔）吸入的药物输送装置。小容量雾化器是目前临床最为常用的雾化吸入装置，其储液量一般小于10ml。根据发生装置特点及原理不同，目前常用雾化器可分为射流雾化器、超声雾化器、振动筛孔雾化器3种。1、射流雾化器射流雾化器适用于下呼吸道病变或感染、气道分泌物较多，尤其伴有小气道痉挛倾向、有低氧血症严重气促患者。气管插管患者常选用射流雾化器吸入支气管舒张剂治疗支气管痉挛，然而，气管插管可影响气溶胶进入下呼吸道，若欲达到相同的疗效，一般需要较大的药物剂量。2、超声雾化器超声雾化器工作时会影响混悬液（如糖皮质激素雾化吸入制剂）雾化释出比例，并可使容器内药液升温，影响蛋白质或肽类化合物的稳定性。超声雾化器的释雾量较大，但由于药物容量大，药雾微粒输出效能较低，不适用于哮喘等喘息性疾病的治疗。3、振动筛孔雾化器振动筛孔雾化器是通过压电陶瓷片的高频振动，使药液穿过细小的筛孔而产生药雾的装置，减少超声振动液体产热对药物的影响。筛孔的直径可决定产生药雾颗粒的大小。振动筛孔雾化器雾化效率较高且残留药量较少（0.1~0.5ml），并具有噪音小、小巧轻便等优点。与射流雾化器和超声雾化器比较，震动筛孔雾化器的储药罐可位于呼吸管路上方，方便增加药物剂量。叁雾化吸入疗法合理用药1234非雾化吸入制剂不推荐用于雾化吸入治疗雾化吸入药物的理化特性雾化吸入疗法的特点及作用机制雾化吸入药物配伍与常用雾化联合方案一、雾化吸入疗法合理用药基本原则雾化吸入疗法是应用雾化吸入装置，使药液形成粒径0.01~10µm的气溶胶微粒，被吸入并沉积于气道和肺部，发挥治疗作用。雾化颗粒直径对药物沉积位置有直接影响，有效雾化颗粒直径应在0.5~10µm。其中粒径5~10µm的雾粒主要沉积于口咽部，粒径3~5µm的雾粒主要沉积于肺部，粒径3µm的雾粒50%~60%沉积于肺泡。药物经雾化吸入后可产生局部及全身作用，理想的雾化吸入药物主要在肺部和气道产生作用，而作用于全身的副反应少，在理化特性上具有“两短一长”的特点，即在气道黏膜表面停留时间短，血浆半衰期短和局部组织滞留时间长。«Ｔｒｉｓｓｅｌ混合组分的稳定性»和Ｔｒｉｓｓｅｌ的两个临床药剂学数据库提供国内外多种雾化吸入药物的配伍数据。包括各种药物在同一雾化器中配伍使用的相容性和稳定性数据(表１)。表１中除布地奈德、沙丁胺醇、异丙托溴铵、乙酰半胱氨酸外，其余药物国内目前无专用雾化吸入制剂，目前临床常用雾化吸入联合方案见表２非雾化吸入制剂用于雾化吸入治疗属于超说明书用药临床比较普遍，但存在较大的安全隐患故不推荐以下使用。①不推荐以静脉制剂替代雾化吸入制剂使用。静脉制剂中常含有酚、亚硝酸盐等防腐剂，吸入后可诱发哮喘发作。而且非雾化吸入制剂的药物无法达到有效雾化颗粒要求，无法经呼吸道清除，可能沉积在肺部，从而增加肺部感染的发生率。如盐酸氨溴索注射液，国内尚无雾化吸入剂型。②不推荐传统“呼三联”方案(地塞米松、庆大霉素、α￣糜蛋白酶)“呼三联”药物无相应雾化吸入制剂。无充分安全性证据。且剂量、疗程及疗效均无统一规范。③不推荐雾化吸入中成药。中成药因无雾化吸入制剂，所含成分较多，安全性有效性证据不足。④因无雾化吸入剂型而不推荐使用的其他药物还包括:抗病毒药物、干扰素、低分子肝素、氟尿嘧啶、顺铂、羟喜树碱、生物反应调节剂(如白细胞介素￣２、贝伐单抗)等。非雾化吸入制剂不推荐用于雾化吸入治疗215①药理作用机制②药学特性③国内常见ＩＣＳ的临床应用及推荐用法ＩＣＳ前国外已上市的雾化吸入治疗用的抗感染药物仅有几种，我国仅有部分厂家的注射用两性霉素Ｂ被批准用于雾化吸入治疗严重的系统性真菌感染。抗感染药物①作用机制②药学特性③国内常用雾化吸入用ＳＡMＡ的临床应用及推荐用法ＳＡＭＡ①作用机制②药学特性③常用雾化吸入黏液溶解剂的临床应用及推荐用法黏液溶解剂43①作用机制②药学特性③国内常用雾化吸入用ＳＡＢＡ的临床应用及推荐用法ＳＡＢＡ二、常见雾化吸入药物的临床合理应用吸入用Ｎ￣乙酰半胱氨酸溶液在临床用于治疗浓稠黏液分泌物过多的呼吸道疾病如:急性支气管炎、慢性支气管炎及其病情恶化者、肺气肿、黏稠物阻塞症以及支气管扩张症。吸入用乙酰半胱氨酸溶液用法用量为:雾化吸入每次３００ｍｇ(３ｍＬ)，每天雾化吸入１或２次，持续５~１０ｄ，根据患者的临床反应和治疗效果调整用药的相关剂量和次，且不必区别成人和儿童。肆药学监护及用药教育雾化吸入治疗的药学监护2.雾化吸入治疗相关不良事件及处理①雾化器及装置相关不良事件②患者相关不良事件1.常用雾化吸入药物的不良反应及处理①ＩＣＳ②支气管舒张剂③乙酰半胱氨酸3.对特殊人群加强用药监护①老年患者②儿童患者③孕期及哺乳期妇女④其他患者乙酰半胱氨酸对鼻咽和胃肠道有刺激，可出现鼻液溢、胃肠道刺激，如:口腔炎、恶心和呕吐的情况，对于胃溃疡或有胃溃疡病史的患者，尤其是当与其他对胃黏膜有刺激作用的药物合用时，慎用本品，患有支气管哮喘的患者，在治疗期间应密切观察病情，如有支气管痉挛发生应立即终止治疗。常用雾化吸入药物的不良反应及处理2.雾化吸入治疗相关不良事件及处理①雾化器及装置相关不良事件。戴面罩进行雾化吸入治疗时，药物可能会沉积在眼部，刺激眼球，如发生应立即用清水清洗并换用咬嘴。气溶胶温度过低、输送的气溶胶密度过高、雾化溶液ｐＨ值不当、低渗及高渗气溶胶或可导致哮喘或其他呼吸系统疾病患者发生支气管痉挛，应立即停止雾化吸入，并予以相应治疗措施。②患者相关不良事件。雾化吸入治疗根据其吸入药物的不同，可出现口腔干燥症、龋齿、口腔黏膜改变、溃疡、牙龈炎、牙周炎、味觉障碍等多种口腔疾病。通常与患者个人卫生习惯和治疗期间未注重口腔护理有关。如出现上述口腔问题，应积极就医，加强口腔护理，对于长期治疗患者应定期进行口腔检查。①老年患者:老年患者在使用雾化吸入制剂时，一方面提高其用药依从性和准确性，另一方面需确保其用药的安全性。ＩＣＳ:老年人群用药时肺炎发生风险受到广泛关注。不同的ＩＣＳ肺炎风险之间可能存在差异。支气管扩张剂:患有心脏病(如心律失常、冠心病等)的老年患者，雾化吸入ＳＡＢＡ时，应严格掌握按需吸入的原则，吸入次数过多或吸入剂量过大易引起心律失常或冠心病症状加重，前列腺增生或膀胱癌颈部梗阻的老年患者应慎用ＳＡＭＡ。对特殊人群加强用药监护②儿童患者:布地奈德混悬液是目前美国食品药品管理局(ＦＤＡ)批准的唯一可用于４岁以下儿童的ＩＣＳ雾化剂型。是我国２０１８年版«国家基本药物目录»中唯一推荐用于平喘的ＩＣＳ雾化剂型。也是世界卫生组织(ＷＨＯ)儿童基药目录(适用于１２岁以下儿童)中唯一推荐用于治疗哮喘的ＩＣＳ。ＳＡＢＡ是治疗任何年龄儿童喘息发作的首选药物。儿童雾化吸入时应根