医学肿瘤免疫治疗的热点分析和冷静思考

肿瘤免疫治疗的热点分析和冷静思考(2)目录第一部分免疫治疗概述第二部分肿瘤免疫治疗新进展第三部分肿瘤免疫治疗的冷静思考人痘接种胞衣痂皮吹痘古代免疫学临床实践“上医治未病”的理念中国古代免疫实践的传播1900’s19852010’sStevenRosenbergLiepingChenJamesAllisonCarlJune-Infectionassociateswithbettercancertreatment-“TheToxinsofWilliamB.Coley”tumorvaccine.-IL-2therapy-Adoptivecelltransfer-EnhanceTcellfunction(TumorinfiltratingT,DCvaccine,etc.)-TargetTcellforcancerimmunotherpy-Anti-PD-/PD-L1antibody-Anti-CTLA-4-EngineeredCARTcells免疫治疗的发展WilliamBradleyColey传统疗法•手术切除•化疗•放射治疗•小分子靶向药•肿瘤靶向单抗靶向疗法免疫治疗•调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞发展趋势免疫治疗的发展肿瘤免疫药物治疗的历史三代肿瘤免疫治疗药物Ipilimumab(百时美施贵宝)Pembrolizumab(默克)T-vec(安进)Atezolizumab(基因泰克/罗氏)多种治疗在开发中CAR-T(诺华)Blinatumomab(安进)Sipuleucel-T(Dendreon，现为威朗制药)Nivolumab(百时美施贵宝)Durvalumab(阿斯利康）一代二代三代Anti-PD-L1NSCLCMedianOS(95%CI),moOverall(N=129)9.9(7.8,12.4)8060402000123456781294927201716310YearsNo.atRiskOS(%)1yOS,42%2yOS,24%3yOS,18%5yOS,16%100免疫治疗带来治愈的希望•Five-yearoverallsurvivalfromtheCA209-003studyofnivolumabininNSCLCBrahmer,AACR2017目录第一部分免疫治疗概述第二部分肿瘤免疫治疗新进展第三部分肿瘤免疫治疗的冷静思考免疫细胞发挥重要作用的临床证据•某些类型肿瘤中，免疫细胞(如T细胞)存在，则临床预后较好.1–3•晚期少•转移征象少•生存期延长•复发风险下降•当免疫系统受抑,某些类型肿瘤的发生风险增加.•HIV患者4•免疫抑制剂治疗的器官移植患者51.HWANGWTETAL.GYNECOLONCOL.2012;124:192-198.2.PAGÈSFETAL.NENGLJMED.2005;353:2654-2666.3.LOISETAL.JCLINONCOL.2013;31:860-867.4.ENGELSEAETAL.INTJCANCER.2008;123:187-194.5.GRULICHAEETAL.LANCET.2007;370:59-67.肿瘤T细胞T细胞在免疫系统检测并破坏肿瘤细胞的功能中发挥重要作用1肿瘤活化T细胞未活化T细胞淋巴结树突状细胞4.T细胞通过释放溶解酶或诱导凋亡而杀死肿瘤细胞.3.活化T细胞回迁至肿瘤.2.树突状细胞激活淋巴结中幼稚T细胞1.肿瘤细胞释放抗原并被树突状细胞捕获MayKFJretal.In:PrendergastGC,JaffeeEM,eds.CancerImmunotherapy,2nded.Elsevier;2013:101-113.免疫检查点调控T细胞活性以限制自身免疫PARDOLLDM.NATREVCANCER.2012;12:252-264.免疫检查点,如CTLA-4,PD-1,LAG3,和TIM3在免疫应答的不同阶段发挥作用以调控T细胞应答的持续时间和水平.检查点检查点肿瘤活化T细胞未活化T细胞淋巴结树突状细胞未活化T细胞MHCPD-L1PD-1PD-1PD-1PD-1T细胞通过MHC/抗原相互作用识别肿瘤从而介导IFNγ的释放和上调肿瘤的PD-L1/2通过MHC/抗原和CD28/B7与抗原提呈细胞的相互作用而激活T细胞T细胞受体T细胞受体PD-L1PD-L2PD-L2MHCCD28B7T细胞NFκBOtherPI3K肿瘤细胞IFNγIFNγRShp-2Shp-2PD-1通路的免疫抑制作用SZNOLMETAL.JCLINONCOL.2013;31(SUPPL):ABSTRACTCRA9006.逃逸EliminationEquilibrationEscape平衡免疫抑制增强清除免疫编辑（immunoediting）的三个阶段MarkYarchoanetal.NaturereviewsCancer.2017免疫平衡影响肿瘤结局负向调节正向调节免疫编辑（再平衡）树突状细胞抗原提呈细胞毒性T细胞杀伤T辅助细胞的活性NK细胞的活性其他效应细胞清除Elimilation平衡Equilibration逃逸Escape1.DunnGP,etal.NatImmunol.2002Nov;3(11):991-8.2.BlankensteinTetal(2012)NatureReviewsCancer12:307–3133.SchreiberT.H.etal(2010)Semin.Immunol.105-112调节性T细胞肿瘤相关巨噬细胞抑制性树突状细胞髓系抑制性细胞其他16肿瘤免疫治疗／CancerimmunotherapyTG4040GSK1572932ADribblesCIMAvax-EGFsipuleucel-TNonspecificSpecificSpecificSpecificNonspecific肿瘤免疫治疗分类细胞过继免疫治疗（AdoptiveTcelltransfer,ACT）ChristopherA.Klebanoffetal.NatureReviewsClinicalOncology.2014淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activatedkillercell,LAK）细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-inducedkillercell,CIK）肿瘤浸润的淋巴细胞（tumor-infiltratinglymphocyte,TIL）嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorTcell,CARTcell）癌症疫苗和治疗性抗体GeorgeJ.Weiner.Naturereviewscancer.2015•治疗性疫苗不同于癌症免疫预防（cancerimmunoprevention）所用的疫苗•治疗性抗体可以是裸抗体或者抗体药物偶联物（antibody-drugconjugates,ADCs）癌症疫苗作用机制癌症治疗性抗体作用机制抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）补体依赖的细胞毒作用（CDC）免疫检查点抑制剂（Immunecheckpointinhibitors）CTLA-4抑制剂（CTLA4inhibitor）ipilumimabtremelimumabPD-1抑制剂（PD-1inhibitor）nivolumabpembrolizumabPD-L1抑制剂（PD-L1inhibitor）atezolizumabdurvalumabavelumabLeeS.Schwartzberg.Post-ASCOImmunotherapyHighlights免疫联合治疗（Immunecombinationtherapy）I-O联合抗VEGF抗体，抗血管生成小分子抑制剂、EGFRTKI免疫联合立体定向放疗（immunotherapyandstereotacticablativeradiotherapy,ISABR）•Ipilimumab+nivolumab•Tremelimumab+durvalumab•EnhanceT-cellstimulation(vaccines)•Newagents(eg,anti–NK-R,checkpointinhibitors)•抑制VEGF/VEGFR通路可抑制调节T细胞，免疫抑制细胞，基质细胞等功能。•释放抗原•放疗破坏肿瘤基质，能够增强免疫识别。•产生远隔效应（abscopaleffect）•化疗诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放肿瘤抗原•化疗干扰肿瘤细胞的免疫逃逸机制联合顺铂、奥沙利铂等多种化疗药物免疫治疗的反应模式Weeks-12-8-40481216202430323640100%80%60%40%20%0%120%140%160%180%200%220%超进展Hyperprogression原发性抵抗（耐药）Primaryresistance适应性抵抗（耐药）Adaptiveresistance假性进展Pseudoprogression获得性抵抗（耐药））AcquiredresistanceLong-termresponseAdaptedfromWolchokJD,etal.ClinCancerRes.2009Tumorburden免疫治疗的评价和毒副反应iRECIST•基于免疫治疗的实体瘤的疗效评价标准RECISTforimmune-basedtherapeutics,iRECIST2013iRC2017iRECIST2009RECIST靶病灶直径总和增加≥20%或出现一个或多个新病灶≥4周间隔的连续两次观察下肿瘤负荷较最低值增加≥25%（在任意时间点）SLD较基线或最低值增加≥20%；最佳缓解可能在多次评价PD之后出现；只计算基线可测量病灶。第1次记录PD后≥4周进行确认。RECISTCRPRSDPDiRECISTiCRiPRiSDiCPDiUPDMazieresJ,etal.ASCO2016Abstract9032.•免疫治疗相关的毒副反应（immune-relatedadverseeffects,irAE）免疫治疗的评价治疗前后脉管及基因检测DCE-MRI（密度增强磁共振成像）监测肿瘤和分数血容量(FBV)计算出容量转运常数(KTRANS)、增强分数(EF)、KEF[KTRANS*EF/100]的中位值收集CTDNA，并通过DDPCR对基因突变进行检测•肿瘤突变负荷（tumormutationburden,TMB；tumormutationload,TML）•新抗原（neoantigen）•微卫星不稳定（microsatelliteinstability,MSI）•错配修复（mismatchrepair）免疫治疗效果预测一、遗传学标记•下一代基因测序•（NGS）•全基因组测序•（WGS）•全外显子测序•（WES）•驱动基因（Drivergene）•错配修复基因（mismatchrepairgene），包括MLH1、MSH2、PMS1、PMS2•突变组学（mutanome）•突变负荷（TMB）•新抗原（neoantigen）•dMMR•pMMR•MSI-H•MSI-L•TMB-H•TMB-L检测评价分析二、肠道微生物群•含有特定微生物群（micrpbiota，microbiome），如有脆弱类杆菌、双歧杆菌、厚壁杆菌的患者接受免疫治疗效果较好•抗生素（antibiotics）可破坏免疫单抗的抗肿瘤效应•微生物群调节治疗，包括益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）、合生元（synbiotics）粪便移植（fecaltransplant）或具有协同抗肿瘤作用VétizouM,etal.Science.2015;SivanA,etal.Science.2015;ChaputN,etal.AnnOncol.2017三、免疫表型（immunephenotypes）•免疫表型评分（immunophenoscore）：基于肿瘤免疫重要的成份表达情况进行打分，包括MHC分子、免疫调节因子、效应细胞和抑制性细胞免疫表型图immunop