半乳糖血症

半乳糖血症大头医生编辑整理英文名称galactosemia别名galactosemis；半乳糖血类别代谢科/代谢性疾病ICD号E74.2概述半乳糖血症(galactosemia)为血半乳糖增高的中毒性临床代谢综合征。半乳糖主要来源于乳糖，后者来源于乳液，经乳糖酶水解后成为半乳糖和葡萄糖，再经肠道吸收入血循环。半乳糖需通过Leloir代谢途径转变为葡萄糖后才能加以利用，其相关酶的缺乏则导致半乳糖代谢障碍。半乳糖代谢中有3种相关酶中的任何一种酶先天性缺陷均可致半乳糖血症：①半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶(Gal-1-PUT)缺陷：此为经典的半乳糖血症，较为常见；②半乳糖激酶缺陷：概述较为罕见；③尿-苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶(UDP-Gal-4-E)缺陷：罕见。半乳糖血症均为常染色体隐性遗传的先天性代谢性疾病，杂合子者，上述半乳糖代谢的3种相关酶活性约为正常人的1/2，而纯合子者酶活性则显著降低。控制上述3种酶的基因位点现已弄清，尿苷酰转移酶在第9号染色体短臂，半乳糖激酶在第17号染色体长臂，半乳糖-表异构酶在第1号染色体。流行病学半乳糖血症临床上较为少见，不同地区的发病率存在一定的差异。沙特阿拉伯东部地区的发病率为12/10万，爱尔兰永久居民的发病率为1/3万，美国的发病率约为1/5.9万。据报道，我国香港地区的发病率为0.25/10万。病因经典型半乳糖血症(galactosemia)发生于半乳糖代谢的第2步，即1-磷酸-半乳糖尿苷转移酶缺乏，导致其前体1-磷酸-半乳糖堆积而引起的一种常染色体隐性遗传疾病。肝、肾、晶体及脑组织是主要受累器官。发病机制半乳糖代谢过程中所需的任何一种酶发生缺陷，均可导致半乳糖的代谢障碍，直接引起血中半乳糖及半乳糖-1-磷酸浓度的升高。其中，以半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶(GALT)缺乏所致的半乳糖血症最为常见。半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏是由于基因突变所致，呈常染色体隐性遗传。半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶的基因位于第9号染色体短臂p13区，人群中的基因频率为1/150。患者均为纯合子，杂合子一般不发病。患者的父母可为纯合子或杂合子，杂合子父母为致病基因的携带者，其半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶活性仅为正常人的50%。发病机制体内的半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺陷，主要由GALT的点突变所致。目前已发现数十种突变位点，由于酶的活性降低，导致血中半乳糖-1-磷酸浓度显著升高。过多的半乳糖-1-磷酸堆积于脑、肝、肾小管等组织中，可干扰正常的代谢而引起器官的损害。此外，半乳糖-1-磷酸还可抑制磷酸葡萄糖变位酶、葡萄糖-6-磷酸酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢-6-磷酸脱氢酶等的活性，阻止糖原分解为葡萄糖，引起低血糖的发生。半乳糖-1-磷酸增多继而导致半乳糖的正常代谢受阻，引起血中半乳糖浓度升高。发病机制半乳糖旁路代谢代偿性增强，使半乳糖醇的产生也同时增多。半乳糖醇沉积在晶体内引起白内障的发生。除了半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏外，半乳糖激酶和二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏，亦可引起半乳糖血症。二者均是由于基因的缺陷所致，呈常染色体隐性遗传。半乳糖激酶的基因位于染色体17q21-22，国外的调查资料显示，新生儿杂合子的频率为1/107，纯合子频率为1/4万。半乳糖激酶缺乏直接引起体内半乳糖的增多，导致半乳糖旁路代谢增强和半乳糖醇产生增多。发病机制二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶的基因位于染色体1p35-36。二磷酸尿苷半乳糖-4-差向酶缺乏主要是通过影响半乳糖-1-磷酸的代谢而导致体内半乳糖和半乳糖醇的增多。临床表现半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶的地区变异型甚多，该酶活性受累程度不一，酶蛋白分子在电泳中显示不同的泳行速度，此有助于类型的鉴别。目前已知的变异型有：①Duarte变异型；②黑人变异型；③Indiana变异型；④Rennes变异型；⑤Bern变异型；⑥Chicago变异型；⑦LosAngel变异型等。半乳糖激酶的变异型较少，有：①Philadelphia变异型；②Urbino变异型；③部分性一过性半乳糖激酶缺陷。尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶极为罕见。临床表现半乳糖血症的临床表现视病型及病程有较大差异，轻者可无临床症状，最严重者呈暴发型。1.急性病程多数患儿在出生后数天，因哺乳或人工喂养牛乳中含有半乳糖，出现拒乳、呕吐、恶心、腹泻、体重不增加、肝大、黄疸、腹胀、低血糖、蛋白尿等，有上述表现者应考虑有半乳糖血症可能，需即施行有关实验室检查，若能及时检出及采取相应措施，否则可迅速出现白内障及精神发育障碍。2.轻型病程多无急性症状，但随年龄增长逐渐出现发音障碍、白内障、智力障碍及肝硬化等。临床表现3.其他如假大脑肿瘤，为一少见表现，此系半乳糖在脑内积蓄，继之转变为半乳糖醇遂致脑水肿及颅压增高。并发症儿童期可有神经性耳聋。少数患者可发生视网膜和玻璃体出血、黄疸和肝脏肿大、肝硬化，发生腹水，肝功能衰竭，出血，并发大肠埃希杆菌败血症，生长迟缓、智能发育落后等。实验室检查1.尿液半乳糖检查尿糖阳性，葡萄糖氧化酶法尿糖阴性，纸层析可鉴别出其为半乳糖。2.新生儿筛查半乳糖血症用Beutler法过筛缺陷酶，观察有无荧光的产生，以此作为最后评定的依据，本病无荧光产生。酶活性的缺陷也可从肝、肠黏膜、成纤维细胞及白细胞中得到反映。3.血半乳糖浓度测定正常浓度为110～194μmol/L(应用半乳糖氧化酶或半乳糖脱氢酶法)，患者其血浓度升高。4.尿半乳糖和半乳糖醇浓度测定可用酶法测定。实验室检查5.红细胞1-磷酸半乳糖测定。6.半乳糖代谢相关酶测定此为确诊本病的重要依据。7.非特异性的生化指标测定诸如蛋白尿、葡萄糖尿等。其他辅助检查1.依据临床表现选做B超。2.通过胎儿镜采取胎血进行酶活性测定,测定羊水中半乳糖醇的含量及羊水细胞中酶的活性等。做酶基因的突变分析,可对胎儿进行产前诊断。3.半乳糖呼吸试验可对13C-半乳糖转化为13CO2进行定量测定，以了解机体对半乳糖的氧化能力。Berry等报道37例半乳糖血症(GALT缺陷)的试验结果，如红细胞GALT活性很低(8.47%，正常为28.23%)说明酶的缺陷严重。诊断诊断主要根据临床症状及相关酶活性测定确诊。尿中葡萄糖水平正常而班氏试验阳性者应疑为半乳糖血症，结合红细胞内半乳糖代谢酶缺乏通常可确诊。如果产前怀疑胎儿可能有半乳糖血症，可通过羊膜穿刺术进行产前诊断，或出生时取脐带血检查红细胞内的酶活性。值得注意的是，通过羊膜穿刺术并不能了解胎儿的大脑发育是否已经受到损害。出生后2个月内的新生儿，进行半乳糖血症诊断时应排除新生儿暂时性半乳糖血症(transientneonatalgalactosemia)可能，这是因为肝脏功能尚未完全成熟所致，其特点是血中半乳糖轻度升高、血α-胎儿蛋白(AFP)升高，数月后可自动恢复正常，患儿尿中无半乳糖醇和半乳糖酸，可与半乳糖血症相鉴别。诊断如果孕妇血半乳糖浓度升高，无论是否存在半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺乏，均可对胎儿造成损害,包括永久性智力障碍。鉴别诊断因常见黄疸，且出现可极早，应注意与新生儿溶血病相鉴别。治疗1.限制乳类立刻停用乳类，改用豆浆、米粉等，并辅以维生素、脂肪等营养必需物质。豆浆中虽含有能分解出半乳糖的蜜三糖(raffinose)和水苏糖(stachyose)，但不能被人体肠道吸收，故无碍于治疗。通常在限制乳类3～4天后即可见临床症状改善，肝功能在1周后好转。在患儿开始摄食辅助食物以后，必须避免一切可能含有奶类的食品和某些含有乳糖的水果、蔬菜如西瓜、西红柿等。2.支持治疗静脉输给葡萄糖、新鲜血浆，注意补充电解质。治疗3.抗生素对合并败血症的患儿应采用适当的抗生素，并给予积极支持治疗。预后患儿的预后取决于能否得到早期诊断和治疗。未经正确治疗者大都在新生儿期死亡，平均寿命约为6周，即便幸免，日后亦遗留智能发育障碍。获得早期确诊的患儿生长发育大多正常，但多数在成年后可有学习障碍、语言困难或行为异常等问题。女性患儿在年长后几乎都发生性腺功能不足，原因尚不甚清楚。开始控制饮食的时间越早，则患儿的预后越好。尽管患儿的智商可在正常范围之内，但学习成绩仍比不上正常儿童。由于患儿体内半乳糖代谢酶的缺乏并不会随年龄增长而逐渐改善，因此需终身进行饮食控制。预后不能坚持饮食控制者，可发生不同程度的智力低下、生长障碍及白内障。预防发病机制尚未完全清楚，预防措施参照遗传性疾病进行。由于已证明病儿皮肤成纤维细胞有Gal-1-PUT酶异常，因此通过培养羊水细胞的酶分析显示Gal-1-PUT活性减低，可做出产前诊断。Nadler等已用此法进行产前诊断，但由于有简便易行的新生儿筛选方法，而且若能早期发现并控制饮食，病儿能正常发育，故对是否应做产前诊断尚有争议。患者在妊娠期间限制牛奶和奶制品的摄入，这样既可减轻母亲的病情又可预防婴儿发生先天性白内障。疾病简介半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺陷导致的半乳糖血症经典的半乳糖血症是一种早期发病的严重疾病，发病率为1/60000。新生儿摄取的热量中超过20%由乳糖提供，而乳糖分解为半乳糖和葡萄糖。若半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺陷，婴儿不能代谢半乳糖-1-磷酸，其累积导致了肾、肝、脑功能损伤。患儿可能在出生前已受到损伤，杂合子母亲摄取的半乳糖通过胎盘传输到胎儿或者胎儿自身内源性产生的果糖均可影响胎儿。疾病诊断因为半乳糖对半乳糖血症患者有害，不应该用口服或者静脉注射半乳糖的负荷试验来诊断。给予半乳糖后会导致细胞内半乳糖-1-磷酸升高，而半乳糖-1-磷酸作为葡萄糖磷酸变位酶的抑制剂，能立即阻止糖原转化为葡萄糖，产生低血糖。肝组织光镜和电镜显示肝细胞脂肪侵润，假液泡结构，最终形成大结节性肝硬化。这些改变符合代谢性疾病表现，但不能表明是哪一种酶缺陷。当患儿以人奶、牛奶、或者含乳糖的配方奶粉喂养时，若几次尿液检查均显示有还原性物质时，可初步诊断为半乳糖血症。疾病诊断尿中的还原性物质可通过Clinitest试纸的色谱法或特异针对半乳糖的酶法检测，Clinistix或者TesTape试纸不能检测出半乳糖存在，因为测试物质依赖葡萄糖氧化酶的活性，特意性针对葡萄糖，与半乳糖不发生反应。患者红细胞溶解产物半乳糖-1-磷酸增多，也显示半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶缺陷。治疗和预后由于有新生儿半乳糖血症筛查，患者可以得到及时的诊断和治疗。饮食中去掉半乳糖能逆转生长迟缓和肝肾功能衰竭。白内障逐渐消失，大部分患者无视力损伤。早期诊断和治疗能改善患者的预后，但是长期随访显示，患者仍旧有卵巢功能衰竭，原发性和继发性无月经，发育迟缓，学习障碍，随着年龄增大症状更严重。大部分有语言障碍，仅少数患者生长迟缓和平衡运动功能障碍（明显的共济失调可能存在也可能没有）。半乳糖-1-磷酸的控制水平不一定与患者的长期预后相关，另外一些因素，如半乳糖醇升高、尿苷二磷酸半乳糖（半乳糖脂和半乳糖蛋白的组成成分）降低、内源性半乳糖产生，也可能影响预后。治疗和预后