T淋巴细胞亚群及其临床意义1

T淋巴细胞亚群及其临床意义江普前临床医学部T细胞亚群的分类分类方法（一）αβ-Tγδ-TTCR二聚体的构成不同γδ-T细胞依据其体内分布可分为两个亚群：①分布于淋巴组织的亚群，其TCR具有高度多态性；②分布于黏膜上皮内的亚群，其TCR多样性非常有限。γδ-T细胞分布特点JMWandsgdTcellcontactswithcellsoftheinnatesystem组成性表达TCRγδ-CD3复合物和CD2分子；位于黏膜上皮的γδ-T细胞占局部T细胞总数的50%，表型多为CD8单阳性；外周血中γδ-T细胞仅占成熟T细胞的2%～7%，表型为CD4和CD8双阴性。γδ-T细胞表型特点γδ-TCR识别的抗原种类：1、分枝杆菌等胞内菌的热休克蛋白(heatshockprotein,HSP)2、CD1提呈的非多肽抗原(如分枝杆菌的脂类抗原)3、某些磷酸化抗原(如细菌裂解产物)、疱疹病毒和牛痘病毒等糖蛋白、MHCIb抗原、变性的核苷酸和磷脂类分子等。γδ-T细胞识别抗原1、参与早期抗感染免疫；2、对肿瘤细胞具有一定杀伤作用，也可能参与清除坏死细胞；3、活化的γδ-T细胞可分泌多种细胞因子(如IL-2、-4、-5、-6、-10、-17，IFN-g，GM-CSF和TNF-a等)，从而参与免疫调节。γδ-T细胞功能1、根据CD4和CD8分子表达，可将成熟T细胞分为CD4+CD8-或CD4-CD8+细胞；2、根据CD4+细胞所表达CD45分子异构体，可分为CD45RA+和CD45RO+T细胞，两者分别是初始T细胞(naiveTcell,Tn)和记忆性T细胞(memoryTcell,Tm)的重要表型。分类方法（二）T细胞表面CD分子表达不同初始T细胞(Tn)、效应性T细胞(Te)、辅助性T细胞(Th)、记忆性T细胞(Tm)、调节性T细胞(Treg)、细胞毒性T细胞(Tc)等。分类方法（三）T细胞功能特点分类不同CD4+T细胞表面相对选择性表达趋化因子受体CXCR3和CCR5CD4+T----Th1IL-12RIFN-γ、IL-27IL-12STAT4T-betIFN-γP-CD4+Th1细胞分化过程中其IL-18Ra表达上调，IL-18并不直接参与Th1细胞分化，但可协同IL-12诱导IFN-g产生。STAT4T-betIfng基因IFN-γIFN-γ受体1HLX、RUNX3表达抑制IL-4基因表达抑制TH2细胞分化23拮抗GATA3对TH1的抑制CD4+T----Th1产生IL-2，对记忆性CD4+T细胞形成发挥重要作用。CD4+T----Th1分枝杆菌巨噬细胞STAT6GATA3IL-4P-CD4+IL-4RCD4+T----Th2所产生的特征性细胞因子主要是IL-4、IL-13，细胞表面相对选择性表达趋化因子受体CCR3、CCR4、CCR8和CRTh2。STAT6GATA3诱导MAF表达IL-4\5\13表达IL-4-R1抑制IFN-γ基因表达抑制TH1细胞分化2Th2最重要的表面标志为IL-33Rα，作用类似于Th1的IL-18Rα。CD4+T----Th2Th2细胞的生物学功能为：1、在抵御胞外持续存在的蠕虫、线虫等感染中发挥重要作用；2、是肺黏膜免疫系统的重要组分；3、Th2功能异常参与哮喘等I型超敏反应发生。CD4+T----Th2传统认为自身免疫性脑脊髓炎(EAE)，以及对胶原诱导的关节炎(CIA)是由TH1细胞介导的，但是经过清除或者拮抗IL-12\IFN-γ并不能预防或者减轻疾病的进程。而清除IL-23则能改善病情。IL-23IL-17+T比例TH17----Th17的历史Th17细胞的命名主要基于其分泌的细胞因子的不同Th17细胞分泌的细胞因子除了IL-17外，还包括IL-21、IL-22、IL-6、TNF-α等细胞因子Th17细胞的特异性转录调控因子为ROR-γt等TH17----Th17的特点TGF-β1和IL-6的共同存在是Th17细胞分化启动的必要条件。TGF-β1是一种传统的抗炎因子,但有可能通过促进Th17细胞的分化从而促进前炎症反应，从促进自身免疫病的发生在不存在IL-23的情况下，TGF-β1仍然可以大量诱导Th17细胞的产生,而缺乏TGF-β1的小鼠体内Th17细胞明显减少当环境中缺乏IL-6时,单独存在的TGF-β1并不能诱导初始型T细胞向Th17细胞分化，据此认为，TGF-β1和IL-6的共同存在是Th17细胞分化启动的必要条件IL-23是Th17细胞分化的促进者IL-23在Th17细胞数量扩增与维持过程中以及之后参与免疫应答的过程中是必需的有研究发现缺乏IL-23的小鼠体内几乎没有Th17细胞的存在,这提示了在缺乏IL-23时即使Th17细胞能正常产生,但没有IL-23这种细胞因子的支持它们是不能正常扩增或生存在Th17细胞分化过程中具体的作用机制被认为与STAT3有关TH17----Th17的分化IFN-γ、IL-4是Th17细胞分化的抑制因子IFN-γ和IL-4能够分别诱导Th1细胞和Th2细胞的分化。在体外细胞培养中发现，当存在抗IFN-γ单抗时,大多数的初始型CD4+T细胞都向着Th17细胞分化;阻断IL-4的作用后也能观察到类似的结果另有研究者发现,IFN-γ和IL-4可以干扰TGF-β1诱导Th17细胞分化的过程IFN-γ可以抑制TGF-β1信号下游的Smad3的磷酸化作用,从而阻断了Smad3对TGF-β1受体的影响Socs3是一种重要的Th17细胞分化的负向调节因子Socs蛋白能在细胞因子的诱导下迅速产生,是一种经典的反馈抑制剂,同时也是重要的细胞因子信号调节剂。Socs蛋白家族有8个成员,每个成员都有一个中心SH2域,其作用是使位于活化状态的细胞因子受体或相关的Janus激酶(Januskinase,Jak)上的酪氨酸残基磷酸化,从而干扰信号的传递不管TGF-β1IL-6或者IL-23存在与否,Socs3都是Th17细胞产生的重要调控因子,即使是在适宜产生Th17细胞的环境下也能有效地抑制Th17细胞的生成,其机制可能是限制了STAT3的磷酸化过程TH17----Th17的分化TH17----Th17的生物学作用李斯特菌、沙门菌、弓形虫、隐球菌、利什曼原虫等病原体IL-6\TGF-βP-CD4+Th-17IL-17A\EIL-17RCXCL8/CXCL2G-CSF/GM-CSFIL-22抗微生物肽TfHTfh与自身免疫性疾病及淋巴瘤。TfHTfH与疾病Th9NaïveTTh2Th9TGF-β、IL-4IL-9IL-10Il-9能抑制嗜酸性粒细胞的凋亡以及促进IL-5介导的嗜酸性粒细胞前体的成熟增加组织中的嗜酸性粒细胞IL-9增加肥大细胞表面的FcεRI的表达和产生炎症介质，使肥大细胞对炎症变应原做出反应刺激上皮细胞而导致嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞的浸润，导致炎症。作用平滑肌细胞促进嗜酸趋化因子的释放招募嗜酸细胞，促进IL-8招募中性粒细胞，导致炎症。Th9寄生虫感染哮喘IL-9IL-9升高Ig-E、IgG1升高Ig-E升高及炎症因子分泌气道高反应IL-10是一种有效的抗炎因子，但是IL9-IL10-T转入到RAG1缺乏的小鼠体内，诱发肠炎的发生。与CD45RBhiCD4+T一起转入小鼠体内，不仅不能阻止疾病的进展，还诱导了外周神经炎。Th9目前已知Th22细胞参与某些慢性炎症性疾病(如牛皮癣、哮喘症)发生、发展。Th22NaïveT记忆性TTh22pDC、IL-6TNFIL-22CCR4CCR6CCR10CD4+T细胞功能亚群其具有一定可塑性(plasticity)。相关实验依据为：(1)、CD4+Th细胞各功能亚群有可能相互转换：例如，已发现某些Tfh细胞可分别分泌IL-4或IFN-g，由此提示：Tfh可能由迁移定居于淋巴滤泡Th1、Th2细胞分化而来；Th1、Th2细胞首先分化为中枢记忆性T细胞，然后迁移至GC而成为Tfh细胞Summary-CD4+T(2)T细胞功能亚群所分泌的细胞因子并无特异性：例如：Th1、Th17和Treg细胞均可分泌IL-10(所谓的Th2型细胞因子);Th2、Th17和Th9均可分泌IL-9；Th17和Th22均可分泌IL-22。Summary-CD4+T(3)T细胞功能亚群所表达的特征性转录因子并非恒定不变,例如：Foxp3+Treg细胞具有异质性，Foxp3可经诱导而表达，而一旦Foxp3表达耗尽，这些Treg细胞又可获得产生促炎细胞因子的能力；炎症部位某些CD4+T细胞既表达Foxp3，又表达T-bet，且具有抗炎效应；Treg细胞可同时表达Foxp3、RORgt和RUNX3；Th2细胞参与抗病毒(LCMV)感染时，可同时表达GATA3和T-bet，并同时分泌IL-4和IFN-gSummary-CD4+T主要亚群是CD8+细胞毒性T细胞效应性CD8+T细胞3.1CD4+Treg细胞调节性T细胞3.1CD4+Treg细胞调节性T细胞3.1CD4+Treg细胞调节性T细胞3.1CD4+Treg细胞调节性T细胞按其起源可分为天然型Treg(naturalTreg,nTreg)和诱导性Treg细胞(induced/inducibleTreg,iTreg)初始CD4+T细胞也可被诱导为FoxP3-iTreg：(1)培养体系存在IL-10时，用抗原刺激可诱导初始CD4+T分化为Tr1细胞，其不表达Foxp3，可分泌IL-10和TGF-b；(2)口服蛋白抗原后，可诱生分泌TGF-b的Th3细胞(部分Th3细胞可表达Foxp3)。调节性T细胞3.2CD8+调节性T细胞调节性T细胞调节性T细胞4记忆性T细胞记忆性T细胞记忆性T细胞