肿瘤的内分泌治疗

肿瘤内分泌治疗EndocrineTherapyinCancer授课内容概述激素作用的原理激素与激素受体激素与肿瘤的关系内分泌治疗的一般规律内分泌治疗的临床应用概述概述—基本概念已证实一些肿瘤对内分泌存在依赖性，通过改变体内内分泌环境的平衡来控制和治疗肿瘤的方法称作肿瘤的内分泌治疗概述—历史回顾肿瘤的内分泌治疗已有100余年历史：1896年Beatson首次报告了2例晚期乳腺癌患者，在切除卵巢后病情得到缓解1941年Huggins和Hodges首次报道了去势和注射雌激素可使转移性前列腺癌患者获益1961年Kelley和Baker首次报道用己酸孕酮治疗转移性子宫内膜癌的10年经验，客观反应率28.5%（6/21）概述—历史回顾及发展●最近几十年来，肿瘤内分泌治疗的研究十分活跃，主要表现在以下几点：1）激素治疗机理的深入研究，已经使内分泌治疗的实施得以准确地选择有效病例2）新的激素药物及内分泌治疗新方法的引入，使内分泌治疗的毒性大大减少3）内分泌及细胞毒药物的联合应用明显地改善了反应率及生存期概述—历史回顾及发展肿瘤内分泌治疗的一个主要进展是激素受体的发现，它揭示了激素通过受体发挥作用而产生生物学效应的原理，为内分泌治疗奠定了理论基础临床研究表明，常用的内分泌治疗手段能明显抑制一些恶性肿瘤如乳腺癌，前列腺癌，子宫内膜癌的生长白血病，恶性淋巴瘤及甲状腺、肾、精囊的肿瘤可由于内分泌治疗而发生改变内分泌治疗对于喉癌、卵巢及恶性黑色素瘤等肿瘤也有一定的疗效概述—现况近年来国内已开展雌激素受体（ER）及孕激素受体（PR）测定，用于选择合适的治疗对象，进一步提高疗效对于前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等，内分泌治疗常作为首选的治疗手段临床中也常用激素治疗恶性肿瘤患者的一些并发症状，如颅压增高、癌性发热，食欲不振及体重减轻等；也常用于治疗放射性肺炎和化疗引起的毒性反应1腺癌组织细胞中可见雌激素受体阳性表达2腺癌组织细胞中可见孕激素受体阳性表达激素的作用机制激素的作用机制目前的内分泌治疗除甲状腺激素对甲状腺癌的控制以外，都涉及到了类固醇类激素（甾体激素）浓度或活性的改变类固醇类激素，包括雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素等，这些激素都有共同的基本结构--甾核类固醇激素呈脂溶性，易穿过细胞膜进入细胞内目前关于激素在细胞内的真正作用机理尚有争论：“两步模式”1968年由Jensen等提出，一度被广泛接受理论基础为受体显示在胞浆机制：性激素进入胞浆后，先与胞浆中相应受体结合形成活性复合物，然后转入细胞核内调节核酸代谢，主要激活DNA转录过程，诱导产生新的蛋白质和酶，最终发挥各种生物学效应“一步模式”80年代，ER、PR蛋白提纯后，单克隆抗体研制成功，McGuire和King等提出“一步模式”理论解释了免疫组化受体表达定位于核内，其他检测出现在胞浆的原因机制：性激素进入胞浆后，与胞浆中起转运作用的大分子蛋白结合，被转送入细胞核，与存在于核内的受体结合，从而与靶基因结合，发挥生物学效应激素与激素受体雌激素与雌激素受体雌激素与雌激素受体雌激素的产生：主要由卵巢分泌，肾上腺皮质亦可产生少量乳腺属于性器官，受内分泌调节，在激素作用下周期性变化雌激素的正常生理作用是促使乳腺发育1896年Beatson发现切除卵巢后可使进展期乳腺癌消退1932年，Lacassagne证实雌激素能诱发小鼠乳腺癌，但如预先摘除其垂体，则乳腺癌不会发生雌激素与雌激素受体对于用甲基胆蒽诱发的大鼠乳腺癌，通过摘除卵巢、肾上腺及垂体，可使肿块缩小甚至消退，且给予雌激素亦不致引起恶化；但若保留垂体，并给予雌激素，癌肿则会再度复现和发展对于乳腺癌病人，切除卵巢和肾上腺消除雌激素来源，乳腺癌可望好转；但若给予生理剂量的雌激素，癌肿则会重新恶化所有这些资料表明，雌激素具有致乳腺癌作用，而且其作用必须通过垂体才能实现1967年发现人类乳腺癌细胞含有雌激素受体—内分泌治疗有的放矢，疗效提高雌激素的作用机制近年来分子生物学及分子免疫学方面的研究对激素受体的结构和功能都有了较为深入的认识。目前认为,雌激素作用包括两方面：与细胞核的雌激素受体结合,其复合物可和靶基因的雌激素反应元件结合并影响靶基因的转录,从而促进癌细胞的增殖直接和其它转录因子相互作用,或者激活细胞膜的生长因子并通过其它生物信号途径影响癌细胞的增殖和分化孕激素与孕激素受体孕激素的产生：同雌激素。由卵巢分泌，也可由肾上腺皮质分泌的孕烯醇酮转化而成孕激素主要作用于子宫内膜和子宫肌，在雌激素的配合下促进乳腺的发育与雄激素一样是一种促进同化代谢的激素；对水盐代谢的影响较为复杂；具有拮抗醛固酮的作用孕激素具有拮抗雌激素的功能，在乳腺癌的发病率上被认为具有保护作用孕激素尚能转化增生的子宫内膜为成熟的分泌期子宫内膜，被孕激素周期性作用的子宫内膜很少发生癌变孕激素与孕激素受体StatusofReceptorsER(+)/PR(+)ER(+)/PR(-)ER(-)/PR(+)ER(-)/PR(-)Efficacy70%～80%55%～60%53%﹤10%PR是雌激素与其受体结合诱导的产物。研究证明，在乳腺组织中需有雌激素-ER介导的DNA转录才会有PR存在，因此PR可能是功能性ER的标志在乳腺癌患者中，同时检测ER和PR，可以更准确估计内分泌治疗的效果不同受体状态乳腺癌内分泌治疗的有效率Hormonesaffectinggrowthanddifferentiationofbreasttissue.(GH=GrowthHormone;ER=EstrogenReceptor;PR=ProgesteroneReceptor;AR=AndrogenReceptor;PROLR=ProlactinReceptor)雄激素与雄激素受体雄激素的产生：主要是由睾丸合成分泌，肾上腺和卵巢也有少量睾丸酮的分泌雄激素生理功能：刺激雄性生殖器官的发育并维持其机能；刺激雄性第二性征的出现并维持其处于正常状态；促进蛋白质的合成雄激素通过与雄激素受体（AR）的高度特异的结合发挥效应AR分布广泛：前列腺、精囊、中枢神经系统、骨骼肌等雄激素与雄激素受体AR存在于多种肿瘤组织中，如前列腺癌、肝癌、大肠癌、软组织肿瘤及甲状腺癌等近几年已制备出抗AR的单克隆抗体，使AR在肿瘤临床中的应用越来越受到人们的注意内分泌治疗AR含量高的前列腺癌缓解率要比AR含量低的高，生存期也长近年，AR与肝癌、乳腺癌的关系亦受到重视。Nagasue等发现肝癌组织中AR含量是正常人肝组织中AR含量的2～4倍，提示肝癌可能是激素依赖性肿瘤；Robert等测定绝经前AR阳性率为53.4%，绝经后为45.6%，其中绝经后病人的AR(+)组的预后要比AR(-)组好。糖皮质激素及其受体合成部位：肾上腺皮质临床应用：治疗急性白血病、慢性淋巴细胞白血病是多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、乳腺癌联合化疗中的基本成分糖皮质激素通过糖皮质激素受体（glucocorticalreceptor，GR），发挥作用GlucocorticoidReceptorSignaling激素与肿瘤的关系激素与肿瘤的关系激素依赖性肿瘤：肿瘤细胞恶变时部分或全部保留正常的受体系统，该肿瘤细胞的生长依赖原来的激素环境调节非激素依赖性肿瘤：肿瘤在癌变过程中，正常的受体系统保留很少或完全丧失，不能作为激素的靶细胞，其生长不受激素的控制与调节两者分类的主要依据在于是否存在激素受体，而不能仅以肿瘤组织的来源为依据激素受体与肿瘤的内分泌治疗近年来对肿瘤组织的激素受体研究有较大的进展，已证实肿瘤组织确实存在激素受体，为激素影响这些肿瘤的发生与发展提供了客观依据ER与PR检测用于指导乳腺癌的内分泌治疗已在临床上广泛应用，并取得了显著疗效，改善了乳腺癌患者的预后一些非激素靶器官的肿瘤组织内也有激素受体，如原发性肝癌中存在ER，胃癌、胆囊癌中存在ER和PR，AR在骨肉瘤中表达，甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)与泌尿系肿瘤关系密切，异位表达hCG与恶性肿瘤发生有关等肿瘤细胞内激素受体水平是预测内分泌治疗效果及判断预后的指征激素受体受基因调控，在治疗过程中会变化而产生耐药内分泌治疗的基本原则内分泌治疗的基本原则对肿瘤进行内分泌治疗前，应首先对激素受体状态进行测定对于ER、PR阳性的肿瘤患者，应行抗雌激素治疗；对于AR阳性的肿瘤患者，应行抗雄激素治疗抗雌激素治疗（1）外科内分泌治疗：主要是卵巢切除术；垂体切除术疗效与肾上腺切除术相似，但使用不普遍（2）内科内分泌治疗：包括雄激素治疗、抗雌激素治疗以及糖皮质激素治疗等抗雄激素治疗（1）外科内分泌治疗：睾丸切除术常用；垂体切除及肾上腺切除手术因有创伤、效果差，现在已经被淘汰（2）内科内分泌治疗：包括雌激素治疗、抗雄激素治疗及糖皮质激素治疗内分泌治疗的临床应用乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌的内分泌治疗乳腺癌具有不同程度的激素依赖性，其中对雌激素的依赖性最大消除或抑制其所依赖的激素，特别是雌激素的作用，可抑制肿瘤的生长内分泌治疗作用：抑制癌细胞增殖或对复发乳腺癌起缓解作用受诸多因素影响：癌组织ER和PR的状况肿瘤的组织学分类有无转移患者年龄及绝经情况等ER状态很重要乳腺癌内分泌治疗的特点（1）通过调控影响肿瘤生长的雌激素，矫正癌细胞的生长和增殖，治疗毒副反应少而轻，易于长期辅助治疗和巩固治疗（2）内分泌治疗不会影响人体免疫系统等（3）内分泌治疗在靶细胞的任何时期都起作用，延长肿瘤复发时间（4）内分泌治疗在ER阳性患者疗效与化疗相当（5）内分泌治疗患者的生活质量较高（6）一些新药较既往药物毒副反应更轻，疗效好乳腺癌的内分泌治疗治疗方法分为：外科内分泌治疗：主要为卵巢摘除术、脑垂体摘除术和肾上腺切除术内科内分泌治疗：包括外加性（激素疗法）和消除性内分泌治疗（药物去势）去势：消除性内分泌治疗可通过手术、放疗或药物方法目的：降低或阻断激素对肿瘤的作用，抑制肿瘤生长去势方法比较卵巢切除术：优点是彻底阻断卵巢来源的雌激素,缺点是手术创伤及不可逆性放疗卵巢去势：缺点是所需时间较长,阻断卵巢功能可能不完全,也有可能造成毗邻器官的放射损伤药物性卵巢去势：具有手术切除卵巢同样的疗效,而且更安全，克服了手术和放疗去势的缺点,符合保证疗效和提高生活质量的科学人文相结合的现代乳癌治疗原则,更能为众多年轻患者所接受外加性内分泌治疗基本药物分为：抗雌激素制剂(anti-estrogenpreparation,AEP)芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitors,AI)促黄体生成素释放激素类似物(LH-RHa)孕激素类乳腺癌内分泌治疗药物的作用机理内分泌治疗减少卵巢或外周组织生成雌激素阻断雌激素与肿瘤细胞的结合雌激素nnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnnn内分泌治疗通过去除雌激素对肿瘤细胞的刺激而发挥作用芳香化酶抑制剂LH-RH类似物孕激素雌激素受体拮抗剂抗雌激素制剂AEP有非甾体类和甾体类两种类型非甾体类AEP具有组织选择性抗雌激素作用，又称选择性雌激素受体调节剂(selectiveestrogenreceptormodulators,SERMs)常用的有他莫昔芬(tamoxifen,TAM)、托瑞米芬(toremifen,TOR)、屈洛昔芬(droloxifen)、雷洛昔芬(raloxifen)等代表药物：三苯氧胺（TAM）TAM是应用最早、最广的SERMs，是目前各期乳腺癌首选的一线辅助治疗用药,也可用于高危健康妇女乳腺癌的预防三苯氧胺作用机制：通过与雌二醇竞争性结合ER，抑制雌激素活性而抑制癌细胞增殖疗效：绝经期后优于绝经前，ER阳性优于阴性术前应用可提高无病生存率(DFS)和总生存率(OS)受体阳性者术后口服TAM5y，其复发率和死亡率分别减少47%和26%，对侧乳腺