美国肝病研究协会(AASLD)慢乙肝指南

美国肝病研究协会（AASLD）慢乙肝指南海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心优化慢乙肝治疗策略的展望•用更好的治疗手段以获得停药后疾病持续缓解,–乙肝病毒e抗原(HBeAg)血清转换–乙肝病毒(HBV)DNA检测不到–乙肝病毒表面抗原(HBsAg)血清转换缩短治疗时间，减少不良反应降低核苷类似物耐药风险•采用标准方法定量检测病毒抗原•更个体化的治疗乙肝•研究出更合理，更有效的联合治疗方案各指南的热门话题–AASLD,APASL及EASL指南热点话题哪些患者需要治疗?选择何种药物治疗?何时能够停止治疗?哪些患者应该治疗哪些患者应该治疗，这并不是主要问题，重要的是何时开始治疗：立刻治疗还是继续监测？等到有治疗指征时治疗？所有HBV携带者都是潜在需要治疗的患者现在不需要治疗的患者将来还是有可能需要治疗-HBV复制状态改变、肝脏炎症活动程度的改变-可以提供更多、更好的治疗方案何时开始治疗利益风险患者年龄及费用选择不良反应药物耐药-确切疗效-长期持续应答如果不治疗可能出现的严重后果如果治疗可能出现的长期获益AASLD慢乙肝患者治疗指南HBeAgHBVDNA(IU/mL)ALT(×ULN)建议+20,0002×观察如果年龄40岁，ALT持续高于正常-2×ULN，或有HCC家族史考虑肝活检；如果有中/重度炎症活动/纤维化应考虑治疗+20,0002×观察3-6月，如无自发HBeAg血清转换需要治疗；如果出现黄疸或失代偿立即治疗-20,0002×治疗-2,000-20,0001-2×考虑肝活检；如果有中/重度炎症活动/纤维化应考虑治疗-2000ULN观察AASLD肝硬化患者治疗指南HBeAgHBVDNA(IU/mL)建议代偿性+/-2000治疗2000如ALT升高治疗检测不到监测失代偿性+/-可以检测到治疗并做肝移植评估+/-检测不到做肝移植评估何时开始治疗？•延迟治疗的患者－免疫耐受期的年轻患者－无活动携带状态患者•需要治疗患者－处于免疫耐受状态且年龄＞40岁－HBVDNA及ALT波动的患者－有HCC家族史患者•需要立刻治疗的患者－急性肝衰竭－失代偿性肝硬化－慢性肝炎急性进展期－代偿性肝硬化且HBVDNA＞2000IU/ml－肝硬化前期，生化学/组织学提示有炎症活动或者纤维化，并持续高HBVDNA治疗干扰素核苷酸类似物用药途径非口服口服抗病毒活性中等，有免疫作用强抗病毒活性：ETVLdTTDFLAMADVHBsAg转阴1年后1-3%少见，1年后0-1%耐药突变无1年后0-25%：LAMLdTTDF/ETV不良反应常见少见，ADV-肾毒性：5年后3%费用/年（美元）18000～2500-9000选择何种药物治疗？何时停止治疗？•Pegylated干扰素－有限疗程：12月（HBeAg＋＆HBeAg－）•核苷（酸）类似物－HBeAg＋HBeAg血清转换≥6月巩固治疗－HBeAg－治疗终点不清，HBsAg转阴后－代偿性肝硬化终身；HBsAg转阴后，HBeAg血清转换后巩固治疗－失代偿性肝硬化终身亚太肝病研究协会（APASL）慢乙肝指南I级至少1个设计良好的随机对照试验II级设计良好的队列或病例对照研究III级病例系列，病例报告或有缺陷的临床试验IV级受敬重的权威人士根据临床经验，描述性研究或专家委员会报告给出的意见建议的证据等级那些患者应该治疗&何时开始建议4ALT2xULN且HBV-DNA2.0x104IU/ml(1x105拷贝/ml)HBeAg(+)患者或2x103IU/ml(1x104拷贝/ml的HBeAg(–)患者应考虑治疗(I)•患者ALT进行性升高或ALT5xULN可能是病情进展并恶化，随后:•重型肝炎或肝功能失代偿:尽可能早开始治疗(II)•自发HBeAg血清转换/清除:观察3-6月(II)何种药物开始治疗建议5患者可用a干扰素,聚乙二醇干扰素,恩替卡韦,阿德福韦酯,替比夫定或拉米夫定治疗(I)胸腺肽-a也可应用(I).对于可能出现或已有肝功能失代偿的患者推荐用拉米夫定(II).恩替卡韦及替比夫定在这种情况下同样可以用(III)*考虑疗程,成本,起效速度及不良反应a干扰素:对HBeAg(+)患者治疗4-6个月而对HBeAg(-)患者至少治疗1年(I)聚乙二醇干扰素:对HBeAg(+)患者至少治疗6个月(II)而对HBeAg(-)患者至少治疗12个月(I)胸腺肽a1:6个月(I)*治疗后观察6-12个月治疗终点&何时停止治疗建议8治疗终点&何时停止治疗对HBeAg(+)患者,当HBeAg血清转换后，同时相隔至少6个月的2次HBVDNA检测不到时可停止治疗(II)对HBeAg(-)患者,如果相隔6个月3次HBV-DNA检测不到时可考虑停止治疗(II)建议9欧洲肝病研究协会（EASL）慢乙肝指南哪些患者应该治疗•HBeAg+和HBeAg-患者治疗指征相同•治疗指征依赖于–HBVDNA–ALT–肝组织活检特殊人群•免疫耐受患者–无需治疗•轻度慢乙肝患者–无需治疗•代偿性肝硬化患者且HBVDNA检测不到–治疗•失代偿性肝硬化患者–迫切需要治疗如何治疗HBeAg＋或HBeAg－PEGIFNHBVDNA7logALT3UNAs恩替卡韦或替诺福韦或替比夫定在12周时↓HBVDNA1log如果在24w或48wHBVDNA仍然+换NAs治疗终点•1.HBsAg血清转换•2.HBeAg血清转换•3.NAs：HBVDNA检测不到，预防耐药•4.IFN:HBVDNA10000copies/mLEASL指南建议的治疗终点理想的治疗终点：(HBeAg阳性及HBeAg阴性患者)持续的HBsAg消失伴/不伴HBsAg血清转换,标志炎症完全缓解,长期预后改善满意的治疗终点：(HBeAg阳性患者)持续的HBeAg血清转换,能改善预后基本的治疗终点：(HBeAg阳性及HBeAg阴性患者)NRTI治疗维持的HBVDNA检测不到或IFN治疗后持续的HBVDNA检测不到EASLGuideline2009聚乙二醇干扰素:HBeAg阳性和阴性患者均为48周核苷（酸）类似物治疗在获得e抗原血清学转换后，应再延长治疗6到12个月（优先考虑）HBeAg(-)患者、没有获得e抗原血清学转换HBeAg(+)患者、肝硬化患者(包括已出现e抗原血清转换的肝硬化患者)应接受长期治疗EASL指南建议治疗疗程HBeAg血清学转换:是核苷（酸）类似物进行有限治疗的目标研究表明，核苷（酸）类似物进行治疗时,在HBVDNA检测不到的条件下，如果获得HBeAg血清学转换，可以在继续治疗24周到48周后停止治疗HBeAg血清学转换后，应每隔6个月检测HBsAgHBeAg阳性患者能用核苷（酸）类似物进行有限治疗EASLClinicalPracticeGuidelines:ManagementofChronicHepatitisB.InPress总结（1）•替比夫定对慢性乙型肝炎抗病毒治疗疗效是满意的HBeAg（＋）患者24周有45%HBVDNA检测不到2年有88％HBVDNA检测不到e抗原血清转换可达29%3年e抗原消失可达56%•HBV复制中间体cccDNA，核苷（酸）类耗尽此复制中间体需14.5年，有难度•现有资料证明替比夫定对HBsAg下降，消失，s抗原血清转换有作用，因而有希望总结（2）替比夫定目前资料有两方面1.对免疫方面有促进作用（武汉，徐州，重庆）2.对HBsAg下降消失及s抗原血清转换Warsthorn在2009年欧洲肝病年会上报到：162例病例，9例s抗原消失（5.6%），其中有s血清转换5例有三个模式：（1）快速下降,（1log10IU/ml)有18名，其中8例3年后s抗原消失（2）缓慢下降占47%，其中1例3年后消失（3）波动下降占35%3年后有91/162病人e抗原消失（占56%）中，同时伴有s抗原消失占9%（其中包括血清转换）K.Wursthorn，et.al,KINETICSofHBsAgdeclineinHBeAg+,CopenhagenEASL,2009