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中国食品药品检定研究院包装材料与药用辅料检定所孙会敏研究员2015.11.28海口://www.nicpbp.org.cn药包材的定义：–根据国家局13号令《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》附则的定义：药包材，是指药品生产企业生产的药品和医疗机构配制的制剂所使用的直接接触药品的包装材料和容器。药包材的作用：药包材本身的质量、安全性、使用性能以及药包材与药品之间的相容性对药品安全性有着十分重要的影响。为保障公众用药安全，应该重视对药包材质量的控制。-药品的一部分（气、喷雾剂泵、罐；水针剂）-保护药品:避光、防潮、防霉、防虫、抗氧化，-提高药品的稳定性等-方便流通和销售-方便药品使用1药包材的安全性与重要性•输液瓶（袋、膜及配件）•安瓿•药用（注射剂、口服或者外用剂型）瓶（管、盖）•药用胶塞•药用预灌封注射器•药用滴眼（鼻、耳）剂瓶（管）•药用硬片（膜）•药用铝箔•药用软膏管（盒）•药用喷（气）雾剂泵（阀门、罐、筒）•药用干燥剂（十一种）11药包材的安全性与重要性://www.nicpbp.org.cn1药包材的安全性与重要性•密封性:1,（接口、焊点）2,输液袋渗漏（热合部位、长远运输）•酚类抗氧剂（与配方不相符）•己烷溶出物（单体、小分子物质过量,盛装脂溶性物质时应特别注意相容性）•组合盖穿刺漏液(不规范的习惯用法)§输液容器的安全隐患•进口药品注册检验时发现“低密度聚乙烯瓶装滴眼剂”中有未知峰。油墨中杂质迁移到眼药中成分的色谱峰§低密度聚乙烯瓶装滴眼剂§橡胶(卤化丁基橡胶塞)注射用粉针属于高风险剂型，与胶塞接触后，药液会出现浑浊，胶塞发生迁移，迁移物在输液中容易形成血管的栓塞。中检院实验证明浑浊药物具有引发过敏反应的特性。不合格不合格1号标准浊度液合格不合格胶塞影响头孢类抗生素的浊度：二丁基羟基甲苯---抗氧化剂MBP：2，2’-亚甲基双（4-甲基-6-叔丁基苯酚）---防老化剂，限量使用§气雾剂泵活塞和垫圈中的添加剂两个杂质含量比主成份还要高§立百汀（阿莫西林克拉维酸钾干混悬剂）•立百汀(儿童制剂)瓶盖内垫PVC内垫中增塑剂邻苯二甲酸二异癸酯（DIDP）挥发扩散到立百汀药物表面。–力百汀瓶盖内垫成分定性（红外光谱法）分析。4000.03600320028002400200018001600140012001000800650.061.0646668707274767880828486889092949698101.0cm-1%T2958.702924.092853.271726.261426.101260.211014.68801.70669.351332.58690.444000.03600320028002400200018001600140012001000800650.073.074767880828486889092949698100101.0cm-1%T2958.952923.922859.671724.741597.561463.211426.121378.931334.121259.971098.681073.751016.37959.67805.35743.31692.63PVC对照图样品图谱2011年6月21日§玻璃的碎屑和脱片•关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知（食药监办注【2012】132号）焦点是不是简单换玻璃包装，而是通过相容性实验确定最适宜的玻璃种类或其他包装。•某厂生产棕色钠钙玻璃安瓿、中性硼硅玻璃安瓿，包装碱性溶液，置于高压蒸汽灭菌锅121℃灭菌，随着处理时间的延长,溶液中B、Si含量上升，加热1h后即出现脱片。://www.nicpbp.org.cnNaHCO3注射液事件，作为药包材产品本身是符合规定的，但盛装不同的符合规定药品时，不一定是一个安全有效的药品。解决与药包材相关的药品安全问题的方法—药包材与药物相容性试验。突显了药包材的重要性。符合标准规定的制剂+符合标准规定的包材≠符合标准规定的药品！1药包材安全性和重要性://www.nicpbp.org.cn国内大输液历年销量走势图亿瓶（袋）（年度）•增长原因分析：–新农合医保等政策的实施–基本医保覆盖面和保障水平的继续扩大–国内人口进一步老龄化–临床过度使用2011年全国平均每人8.2瓶袋，存在潜在风险。2药包材的安全性与重要性://www.nicpbp.org.cn2.1输液袋的管理和技术要求•注册管理•标准管理•日常监督和市场抽查（省局现场核查）•国家评价性抽验•中检院网站于2014年4月30日发布了《药包材生产申请技术审评资料申报要求》等六个申报要求，经过半年的试行期，目前已经正式执行。药包材生产申请技术审评指导原则药包材再注册技术审评指导原则药包材补充申请技术审评指导原则药用玻璃制品技术审评指导原则药包材现场考核技术指导原则口服制剂包装容器审评指导原则•规格的管理要求输液瓶、输液袋的容量规格：为50ml、100ml、250ml、500ml、1000ml如果申报产品的规格超出上述范围非常规规格产品的依据（包装药品的批准文号、质量标准、药品说明书）应用范围质量标准中增订控制项目提供三批注册检验报告书、自检报告书产品实样和安全性评估验收报告与药物的相容性试验资料工艺资料中说明非常规规格产品的生产工艺及工艺质量控制与一般规格产品的差异药包材注册证备注栏中加注所包装的药品。•产品组成输液袋所用的材质不同，则应作为不同的品种申报。输液袋用膜材配方中应说明产品由几层材料组成及每层材料的名称。输液袋用膜材须明确说明每层材料的原料及添加剂的化学名称、质量标准、来源、在配方中的作用、用量以及用量比例（以重量计算）。说明输液膜的总厚度及各层厚度。•对于新材料的使用药品包装用新材料、新容器是指是指未曾在中国境内使用的药包材。呈现原材料新型（新牌号、或者老牌号新产地）、结构新型和用途新型的特点。需要提供新材料可用于医药产品的证明文件、在同类产品中的国内外使用记录以及安全性（生物学、毒理学）评估资料。具体要求参照另行发布的新药包材技术审评要求开展相关研究工作。•生产工艺•生产工艺资料应包括工艺流程图、起始原料、有机溶媒、生产条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤，包括参数的筛选过程及确定依据等，以及原料、产物的主要理化性质，并注明生产工艺过程中可能产生的杂质或者其他中间产物。并且提交生产洁净区的浮游粒子数据资料。•如果产品涉及印刷，需要说明印刷工艺及采用的印刷介质等相关信息，不得使用含苯油墨。•密封性验证(微生物挑战实验)•对聚氯乙烯类材料软袋的管理根据工信部发布的工产业[2010]122号文的规定，输液用聚氯乙烯软袋为淘汰产品，不得用于输液产品（腹膜透析、冲洗液除外）。•回收料或边角料塑料产品（包括塑料输液袋）应不得使用回收料或边角料（影响产品的性能和安全）。输液袋质量标准–三层共挤输液用膜（Ⅰ）、袋（YBB00102005）–五层共挤输液用膜（Ⅰ）、袋（YBB00112005）–多层共挤输液多膜、袋通则（YBB00342002）–企业注册标准检验大项目检验具体项目【外观】 【鉴别】 【灭菌适应性试验】温度适应性抗跌落透明度不溶性微粒【使用适应性试验】穿刺器保持性和插入点不渗透性注药点密封性悬挂力【物理性能】水蒸气渗透氧气透过量（膜）氮气透过量（膜）拉伸强度（膜）热合强度（袋）【透光率】 【炽灼残渣】 【金属元素】 【溶出物试验】澄清度pH值紫外吸收度不挥发物易氧化物金属离子重金属泡沫试验【细菌内毒素】 【生物试验】细胞毒性致敏试验皮内刺激试验急性全身毒性试验溶血试验，但盛装不同的符合规定药品时，不一定是一个安全有效的药品。解决与药包材相关的药品安全问题的方法--相容性试验。定义：为考察药包材与药物之间是否发生迁移或吸附等相互作用现象，进而影响药物质量而进行的一种试验。提供的是一种试验方法，是一种试验信息的反映，对于选择适宜的包装材料起指导作用。符合标准规定的制剂+符合标准规定的包材≠符合标准规定的药品！3药包材与药物的相容性、偏酸偏碱及对pH敏感的注射剂、应选择121颗粒法耐水性为1级及内表面耐水性为HC1级的药用玻璃或其他适宜的包装容器。仅为指导原则，并无试验方案、药包材对药物质量的研究，包括药包材（如印刷物、粘合物、添加剂、残留单体、小分子化合物以及加工和使用过程中产生的分解物等）的提取、迁移研究及提取、迁移研究结果的毒理学评估，药物与药包材之间发生反应的可能性，药物活性成分或功能性辅料被药包材吸附或吸收的情况和内容物的逸出以及外来物的渗透等；2、药物对药包材影响的研究，考察经包装药物后药包材完整性、功能性及质量的变化情况，如玻璃容器的脱片、胶塞变形等；3、包装制剂后药物的质量变化（药物稳定性），包括加速试验和长期试验药品质量的变化情况。药包材与药物的相容性研究是选择药包材的基础，药物制剂在选择药包材时必须进行药包材与药物的相容性研究。药包材与药物的相容性试验应考虑剂型的风险水平和药物与药包材相互作用的可能性，一般应包括以下几部分内容：、有效性、均一性–药品包装材料对保证药品的稳定性起着重要作用，因而药品包装材料直接影响用药的安全性。–药包材是药品的一部分，尤其是药物制剂中，一些剂型本身就是依附包装而存在的（如气雾剂等）。–由于药品包装材料（容器）组成配方、所选择的原辅料及生产工艺的不同，导致不恰当的材料引起活性成分的迁移，吸附甚至发生化学反应，使药物失效，有的还会产生严重的副作用。―在药品选择包装容器（材料）之前，―检验证实其是否适用于预期用途，―充分评价其对药物稳定性的