OHA联合治疗

口服降糖药(OHA)联合治疗的新认识青岛大学医学院附属医院杨乃龙内容血糖达标的意义中国OHA治疗现状OHA联合治疗的理论基础临床实践中的OHA联合治疗UKPDS35.BMJ2000;321:405–412.HbA1c每降低1%的收益p0.0001p=0.016p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001相对危险下降(%)†At7.5to12.5years-40-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相关终点微血管病变心肌梗死白内障摘除术心衰周围血管病变21%37%14%19%16%43%国外医学，内分泌学分册,May2005,Vol25,(3):174-8中国糖尿病患者血糖控制现状HbA1c分布情况6.5-7.5%(49.9%)7.5%(38.6%)6.5%(11.5%)01020304050607080Individualsachievingtreatmentgoals(%)HbA1c6.5%Totalcholesterol175mg/dLTriglycerides150mg/dLSystolicBP130mmHgDiastolicBP80mmHg15%72%46%72%58%相对于血脂、血压，血糖控制更不理想GaedeP,etal.NEnglJMed2003;348:383–393.theSteno-2study内容血糖达标的意义中国OHA治疗现状OHA联合治疗的理论基础临床实践中的OHA联合治疗中国OHA治疗的现状%%胰岛素治疗的倾向OHA治疗单药两种药物联合应用三种或以上药物联合二种OHA控制血糖无效使用胰岛素datafromTNS2006其它任何OHA联合应用无法控制血糖，使用胰岛素235027020406080100Mono-medicationTwomedicationcombinedThreeorabovemedicationcombinated76204020406080100OthersUseinsulinwhenanycombinedusageofOHAareineffectivetocontrolbloodglucoseUseinsulinwhentwoOHAareineffectivetocontrolbloodglucose内容血糖达标的意义OHA治疗现状OHA联合治疗的理论基础OHA单药治疗的局限中国T2DM发病机制探讨T2DM各种血糖组分的分析临床实践中的OHA联合治疗作用机制限制单药疗效目前没有哪种药物能兼顾T2DM的多种发病机制OHA降HbA1c的范围：0.5-2.0%当基础HbA1c超过8.5-9.0%时，OHA单用很难使血糖达标JamesR.etal.EndocrPract.2006;12[Suppl1]:93-97单纯增加OHA剂量将面临安全性、耐受性障碍安全性和耐受性严重肾功能不全禁用2体重增加3,4,6胃肠道副作用3乳酸性酸中毒3水肿5α-糖苷酶抑制剂TZDs胰岛素增敏剂1.KristensenJSetal.Diabetologia1999.2.S.Schumacheretal.EurJClinPharmacol(2001)57:147-1523.DeFronzoRA.AnnInternMed1999;131:281–303.4.UKPDS.Lancet1998;352:837–853.5.NestoRW,etal.Circulation2003;108:2941–2948.6.RLandgrafetal.InternationalJournalofObesity2000;24(Suppl3):S38-S44.磺脲类二甲双胍促泌剂低血糖1=单一治疗罕见或不发生=单一治疗极少见=单一治疗多见OHA存在继发失效的问题ADOPT研究显示：使用文迪雅、二甲双胍、优降糖作为起始治疗，随访平均4年后，发现药物继发性失效发生率分别是15%，21%，34%。继发性失效的定义：研究药物使用至最大规定或可耐受剂量至少6周空腹血糖仍然大于180mg/dl。StevenE,etal.NEnglJMed2006;355:2427-43.内容血糖达标的意义OHA治疗现状OHA联合治疗的理论基础OHA单药治疗的局限中国T2DM发病机制探讨T2DM各种血糖组分的分析临床实践中的OHA联合治疗DiabetesResearchandClinicalPractice(2005)S22–S292型糖尿病的发病机理胰岛素抵抗基因环境高血糖胰岛素缺乏基因和环境因素引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷导致了高血糖β细胞功能减退是血糖异常的关键EleuterioFerrannini,MD.impairedbeta-cellfunction,in66thADA,2006不发生T2DMβ-细胞量肥胖阶段代偿成功β-细胞凋亡增加年IGT发生T2DM1020304050607050100150EleuterioFerrannini,impairedbeta-cellfunction,in66thADA,2006高胰岛素血症+胰岛素抵抗B细胞失代偿B细胞衰竭B细胞代偿NGTNGTT2DM胰岛素抵抗易患个体β细胞功能缺陷易患个体胰岛中国人VS欧美人β细胞分泌缺陷？胰岛素抵抗？谁是主要矛盾？不同人种：胰岛素抵抗、胰岛功能存在差异TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61非西班牙裔白人非洲裔美国人拉丁裔美国人华裔美国人日裔美国人样本数1359746218210255平均年龄46±2.746±2.746±2.846±2.747±2.7平均BMIkg/m227.3±6.530.8±7.028.7±5.623.1±3.822.8±3.6平均腹围84±1591±1587±1377±1073±9TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61不同人种调查样本信息亚洲裔美国人胰岛素抵抗程度显著低于其他人种TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61华裔、日裔美国人的胰岛素抵抗程度显著低于其他人种校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后亚洲裔美国人β细胞功能低于其他人种华裔、日裔美国人的β细胞功能低于其他人种校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素后TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61针对不同人种T2DM糖尿病发病机制的治疗策略非洲裔美国人：起始治疗的目标——改善胰岛素抵抗亚洲裔美国人：起始治疗就需要针对β细胞功能缺陷和胰岛素作用障碍两个方面TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-61中国T2DM理想的治疗模式HbA1c纠正胰岛素作用障碍改善β细胞功能如何改善β细胞功能？胰岛素早(1)相分泌与β细胞功能的关系空腹血糖达正常值的上限1相分泌受损β细胞功能随空腹血糖升高而降低当空腹血糖达5.0-5.4mmol/L，1相分泌受损I.F.Godsland,etal.Diabetologia2004;47:1157–1166.空腹血糖(mmol/l)IVGTT第一阶段胰岛素分泌(pmol.10-3)2025151050NGIFG餐后2h血糖达正常值上限早相分泌受损***p0.0001M.E.Piché.etal.Diabetologia2005;48:732–740.30min胰岛素（pmol/L）100.080.060.040.020.0*********5.65.6-7.87.8-11.1餐后2小时血糖(mmol/L)正常餐后血糖低限正常餐后血糖上限IGT早相胰岛素分泌消失的后果餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸血症餐后后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加反应性低血糖早相消失可预测IGT和糖尿病的发生L.F.VanGaal,etal.Diabetologia(2004)46:M44–M50针对发病机制，联合治疗方案应兼顾“胰岛素分泌障碍”和“作用障碍”↓HbA1c•↓大血管病变风险•↓微循环病变风险增加胰岛素敏感性•↑胰岛素敏感性•↓肝脏葡萄糖产生↓空腹血糖改善胰岛分泌功能↓餐后血糖•恢复早相胰岛素分泌内容血糖达标的意义OHA治疗现状OHA联合治疗的理论基础OHA单药治疗的局限中国T2DM发病机制探讨T2DM各种血糖组分的分析临床实践中的OHA联合治疗糖尿病空腹血糖升高的因素肝（肾）葡萄糖生成增多脑组织等利用不变（非胰岛素依赖）原因和机制肝对胰岛素的抵抗脂肪组织胰岛素抵抗导致FFA升高基础胰岛素分泌不足胰高糖素的升高（不恰当）MitrakouAetal.Diabetes1990;39:13812型糖尿病正常人fmol/L–60060120180240300糖摄入后时间(分钟）603045血浆胰高糖素pmol/L0120240360–60060120180240300血浆胰岛素mmol/L–60060120180240300糖摄入后时间（分钟）5101520血浆血糖µmol/kg/min–600601201802403008内源性葡萄糖生成412早期胰岛素分泌缺乏导致餐后高血糖糖尿病餐后血糖升高的因素饮食葡萄糖吸收不变非胰岛素依赖组织（脑）利用不变肝葡萄糖生成未明显抑制肝、骨骼肌、脂肪组织等利用减少原因和机制胰岛素分泌不足（第一时相分泌缺陷）肝、骨骼肌、脂肪组织对胰岛素的抵抗胰高糖素的不恰当升高空腹血糖升高（“水涨船高”）中国城乡居民膳食结构正发生变化，但碳水化合物仍然比重较大中华人民共和国卫生部，中华人民共和国国家统计局《中国居民营养与健康现状》2004年10月12日中国城市居民膳食结构对比(1992vs2002)57.415.228.447.419.235.4010203040506070碳水化合物蛋白质脂肪（%）19922002中国农村居民膳食结构对比(1992vs2002)71.76.218.660.711.627.701020304050607080碳水化合物蛋白质脂肪（%）19922002中国与西方膳食中碳水化合物组分GI(食物血糖生成指数)的差异普通面条、富强粉馒头、油条、烙饼大米粥、米饭大麦粒面包、黑麦粒面包、燕麦麸面包、混合谷物面包、通心面干豆类及其制品乳类及其制品GI70%GI55%杨月欣，《食物血糖生成指数》，ISBN：7810715607中国T2DM需要关注餐后血糖升幅王先令，陆菊明等。中华医学杂志2006年3月14日第86卷第10期最大血糖升幅(mmol/L)54321NGTIGT新诊断T2DM01.72.25.0中国人餐后血糖状态的特征（上海地区）周健,贾伟平等。中华医学杂志2006年4月11日第86卷第14期181512963CGMS测定值(mmol/L)0:004:008:0012:0016:0020:00时间24:0041例NGR与60例T2DM的CGMS血糖谱及餐后血糖状态的评估参数达峰时间PPGEAUC1T2DMNGROHA联合方案应该兼顾FPG/PPG改善胰岛素分泌缺陷(早相胰岛素分泌)抑制空腹、餐后肝糖输出减轻胰岛素抵抗中国T2DM血糖控制的理想模式中国膳食结构与西方的差异高GI碳水化合物(1/2)+蛋白质/脂肪(1/2)中国2型糖尿病发病机制分泌功能缺陷+INS作用障碍FPGPPG血糖血糖HbA1c6.5%HbA1c6.5%时间DelPratoS.1999患者A患者B更理想的血糖控制：HbA1c达标的基础上→减小血糖波动幅度内容血糖达标的意义OHA治疗现状OHA联合治疗的理论基础临床实践中的OHA联合治疗各种OHA联合方案比较联合治疗方案应用举例各种降糖药作用机制差异血糖升高双胍类降低肝糖合成TZDs减少脂肪分解SU和NO-SU改善胰岛素分泌FFA↑胰岛素抵抗高脂骨