搜索
湖南工程学院课程论文学院化学化工学院班级姓名学号课程论文题目Mitsunobu反应研究进展课程名称科学前沿讲座评阅成绩成绩评定老师签名日期：2014年09月25日1Mitsunobu反应研究进展摘要Mitsunobu反应可以在温和的中性反应条件下形成C—O,C—N,C—S,C—C等键,因此被广泛地应用于各类天然产物的全合成或化合物的官能团转化,是一个比较重要的反应.关键词Mitsunobu反应;研究;进展;合成;综述RecentProgressofMitsunobuReactionAbstractMitsunobureactionisoneofthemostefficientmethodsfortheconstructionoftheC—O,C—N,C—SandC—Cbondsundermildandneutralconditionswhichiswidelyusedinthetotalsynthesisofvariousnaturalproductsandthetransformationoffunctionalgroup,andthispaperreviewstherecentprogressofsuchreaction.KeywordsMitsunobureaction;research;progress;synthesis;review官能团的转化在有机合成化学中占了极其重要的地位,我们在合成中经常需要进行官能团转化,构建新的化学键,如C—O,C—N,C—S,C—C等化学键.而Mitsunobu反应[1](Eq.1)是在偶氮二碳酸二乙酯(DEAD)或者偶氮二碳酸二异丙酯(DIAD)和三苯基膦作用下,醇类化合物和酸性化合物发生分子内或分子间脱水反应,形成C—O,C—N,C—S,C—C等键的反应.它最早是在1967年由Mitsunobu等[2]发现.Mitsunobu反应一般是在温和的中性条件下进行的,同时,如果是手性醇参加反应,醇羟基所连碳原子的绝对构型一般会发生翻转,因此,Mitsunobu反应广泛应用于各类天然产物的全合成或化合物的官能团转化,是一个应用范围较为广泛的反应.本文就近年来Mitsunobu反应的研究进展作一简要的综述.1Mitsunobu反应的机理研究Mitsunobu[1]认为,该反应经过如Scheme1所示四个过程.(a)DEAD(1)和三苯基膦(2)进行加成,形成季鏻盐3,(b)对季鏻盐3进行质子化,(c)形成烷氧鏻盐4,(d)发生SN2型取代反应,构型发生翻转,生成产物R2X.这是一个氧化还原反应,三苯基膦被氧化成为三苯氧膦,偶氮二碳酸二乙酯被还原成为肼二碳酸二乙酯.2近年来,对Mitsunobu反应机理研究得比较多[3~5],美国化学家Varasi等结合以前的研究基础,以及自己在实验中发现的一些现象,用31PNMR对Mitsunobu反应进行了仔细的研究.结合实验结果,他提出了如Scheme2所示的反应机理.他发现,酸性化合物在反应过程中加入的时间不同,反应的机理就有所不同.反应的第一步仍然是DEAD(1)和三苯基膦(2)进行加成,形成季鏻盐3.当3形成时酸存在于反应体系中,或者此时加入酸,季鏻盐3就会马上发生质子化形成中间体5.此时加入醇,中间体5就会缓慢的形成鏻盐4,接着发生SN2取代反应并生成产物.当3形成时,如反应体系中没有酸存在,此时加入醇,一半季鏻盐3会与醇发生反应,形成二烷氧基鏻盐6,在此时加入酸,剩下的季鏻盐会发生质子化生成5,而6也会很快和酸发生反应生成鏻盐4,同时释放出一半的醇去和中间体5发生反应.在此反应过程中,从5到4的反应过程非常慢,从6到4的反应过程则非常快.2Mitsunobu反应完成的官能团转换通常,邻溴代醇类化合物的醚化比较困难,尤其是形成芳基醚的情况.Santhosh等[6]用Mitsunobu反应实现了这一过程(Scheme3),酚和邻溴代醇吡喃化合物在Mitsunobu反应条件下进行醚化,条件温和,产率和立体选择性都比较好.有趣的是,顺式化合物7与酚在Mitsunobu反应条件下醚化,得到反式的醚化物8,而反式化合物9与酚进行同样的反应,也得到了反式的醚化物8.这一立体选择性与通常Mitsunobu反应中的立体选择性有所不同,可能是位阻原因造成的.3光学纯的芳基环氧化合物在天然产物的手性合成中具有很重要的作用,它一般是通过立体选择性环氧化的方法进行合成,但对于末端烯烃如苯乙烯,环氧化比较困难.Weissman等[7]用Mitsunobu反应轻松地拿到了手性芳基环氧化合物.他先将苯乙烯化合物10用Sharpless不对称双羟化反应进行双羟化得到邻二醇化合物11,继而在Mitsunobu反应条件下进行分子内醚化,以大于99%的ee值得到手性芳基环氧化合物12(Scheme4).这一反应对于芳环上连有拉电子基团的化合物比较有效.因为Sharpless不对称双羟化反应和Mitsunobu反应都易于操作,使得这一反应在有机合成中的应用前景比较广阔.合成取代肼类化合物是近年来研究的热点.Jamart[8]以化合物13为原料,通过Mitsunobu反应合成了化合物14,然后脱去邻苯二甲酰基就可以得到1,1-二取代的肼15(Scheme5).从而证明化合物13在Mitsunobu反应中是一个很好的酸,可以和一级、二级或者苄基醇进行烷基化反应.Rafferty[9]用Mitsunobu反应发展了一条合成取代苄胺的新方法.用活化的苄醇16和取代的胺进行Mitsunobu反应,以较好的产率得到了取代的苄胺17(Eq.2).这些苄胺是合成一些杂环化合物的关键中间体.Gougoutas[10]发展了一种合成磺酸酯的新方法.他是在Mitsunobu反应条件下用手性的二级醇18和甲磺酸进行酯化,得到构型翻转的磺酸酯19(Eq.3).膦酸酯的应用比较广泛,但以往合成膦酸酯的方法都比较烦琐.Campbell[11,12]将Mitsunobu反应应用到膦酸酯的合成上,反应简便,产率也都比较高,这一方法对于那些位阻比较大的膦酸化合物和醇也有较4好的效果(Eq.4).Zbiral[13]用苯硫酚和醇22在Mitsunobu反应条件下合成硫醚23,同时化合物的绝对构型发生翻转(Eq.5).Dziadulewicz[14]发现咪唑25可以和醇24在Mitsunobu反应条件下反应,得到N-烷基取代的咪唑26(Eq.6).这一方法简便易行,收率也比较好,为合成手性的离子液提供了原料.\Silks[15]用Mitsunobu反应对硒化物进行烷基化.硒化物27和醇或者卤代物在Mitsunobu反应条件下进行反应,分别以82%～92%和76%～97%的产率得到了Se烷基化产物28(Eq.7).Jackson[16,17]用一级胺29和二氧化碳在Mitsunobu条件下反应,合成了异氰酸酯33.当用三苯基膦反应时,只有烷基胺的产率较高,而用三丁基膦反应时,烷基胺和芳基胺的收率都很好.他认为反应是这样进行的,一级胺先和二氧化碳反应生成化合物30,30再和Mitsunobu反应的中间体进行反应,生成中间体31和32,32脱去31上的氢,生成异氰酸酯33(Scheme6).5在Mitsunobu反应条件下也可以发生碳烷基化反应,生成新的碳碳键.一般情况下,Mitsunobu反应在碳碳键的形成中应用不大,主要是因为一般碳氢键氢的酸性都比较弱.Macor[18]用邻硝基芳基乙腈34作为酸,与醇发生Mitsunobu反应,形成碳碳键,生成化合物35(Eq.8).化合物36也可以作为酸在Mitsunobu条件下和手性醇发生反应形成手性的碳碳键[19](Eq.9).它可以作为丙二酸二乙酯的替代物,相比丙二酸二乙酯来说它有两个优点,一是避免了二烷基化反应,二是有其他官能团存在时反应不受影响.丙二酸二三氟乙酯(38)在经典的Mitsunobu反应条件下可以和一级醇、部分二级醇发生反应,得到单烷基化或者双烷基化产物39(Eq.10).它在Mitsunobu烷基化反应中可以作为方便实用的碳亲核试剂[20].Meldrum酸40在有机合成中是一个非常有用的合成子.它同烯丙醇和苄醇进行Mitsunobu烷基化反应,得到了很高产率的二烷基化产物41[21].这是Mitsunobu反应首次应用于高度烯醇化并含有β-二羰基环状化合物的碳烷基化反应(Eq.11).3Mitsunobu反应在合成复杂化合物中的应用杯环芳烃在20世纪得到了广泛的发展,主要是因为其对反应具有区域选择性.Bitter[22]首次用Mitsunobu反应实现了对叔丁基硫代杯环芳烃42的选择性氧烷基化,得到1,3醚化的产物43.可以在杯环芳烃上面接上不同的官能团,从而以简捷的方法得到了用别的方法不易得到的含有反应活性官能团的中间体(Eq.12).6Bitter[23]用对叔丁基硫代杯环芳烃42和低聚1,2-乙二醇进行Mitsunobu偶联,得到1,3-杯冠化合物44.这一新方法的优点有:反应时间短,条件温和,产率与其他环化方法接近等.这一方法可以大量地制备1,3-杯冠化合物,从而为1,3-杯冠化合物的合成提供了简便的方法(Eq.13).Mulzer[24]发展了一条新的而且很有效的合成手性α-氨基酸的路线.此路线的关键步骤是手性二级烯丙醇45与邻苯二甲酰亚胺进行Mitsunobu反应,得到构型完全翻转的氨基醇化合物46,经过官能团转化,最终得到手性α-氨基酸47(Scheme7).Etoposide(48)是一种已经应用于临床的治疗肺癌的药物,研究表明,它很容易被水解或者发生差向异构化,生成羟基酸或者顺式的内酯酮.Kadow[25]报道了一种简单的方法,将化合物48转化为内酰胺52,他认为内酰胺52不容易水解和发生差向异构化,同时又保持了化合物48的抗癌活性.先将48与肼在MeOH/AcOH体系中回流,可以得到化合物49.49与过量的苯甲醛反应,得到化合物50.化合物50进行分子内的Mitsunobu环化反应,得到预期的环化产物51.将51用Raney镍进行还原,就得到了内酰胺52(Scheme8).7Danishefsky[26]在合成大环化合物15-Aza-dEpoB(59)时,用Mitsunobu反应作为关键步骤,翻转羟基的构型,同时引入氮原子.他用手性醇53与叠氮酸发生Mitsunobu反应,得到构型翻转的叠氮化合物54,接着进行钯催化下的Suzuki偶联反应得到化合物55.还原55的叠氮基成氨基,用Boc保护氨基得到化合物56.56进行Ru催化下的Noyori还原,生成化合物57.脱去化合物57中的Boc保护基,将酯水解成酸,分子内关环,得到化合物58,脱去Troc保护基,最终合成了大环化合物59(Scheme9).81996年Hoger[27]将Mitsunobu反应首次用于以芳基醚作为连接骨架的树枝状化合物的合成中,如Scheme10所示.他以3-羟基间苯二甲酸酯60为起始原料,用硅试剂保护酚羟基得到化合物61,还原酯基得到二醇化合物62.化合物62和化合物60发生Mitsunobu反应,得到了一级树枝状化合物63,脱去63的硅保护基得到化合物64,64继续与62进行Mitsunobu反应,就可以得到二级树枝状化合物65.9为了寻找比抗坏血酸66具有更好活性的化合物,人们一般对抗坏血酸进行碳烷基化或者氧烷基化,合成抗坏血酸的衍生物.但由于抗坏血酸上面含有四个羟基,对其选择性氧烷基化比较麻烦.Hindsgaul[28]用Mitsunobu反应实现了对抗坏血酸3位羟基的选择性烷基化,如Scheme11所示.将抗坏血酸的DMF溶液在-78℃下与DEAD、三苯基膦混合,然后与醇发生反应得到单一的产物,经过与文献对比,确定此产物为3-氧烷基化产物68.Hindsgaul认为反应是经过67这个中间体进行的.利用这一反应,通过两次Mitsunobu反应,还可以得到2,3-不同取代的二烷基化产物.这一反应的优点,一是不需要保护5,6-位的羟基,缩短了反应步