第二章 食品毒理学基本概念

第二章食品毒理学基本概念基本内容•第一节毒物、毒性和毒作用•第二节剂量、剂量质反应关系和剂量量反应关系•第三节表示毒性常用指标•第四节安全限值第一节毒物、毒性和毒作用•毒物及其分类•毒性及其分级•毒作用及其分类•损害作用与非损害作用•毒效应谱•靶器官•生物学标志毒物及其分类•在一定条件下，一较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物（poison）。毒物及其分类•按毒物用途和分布范围分为：工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等；食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂等；日常化学品：化妆品、洗涤用品等；农用化学品：如化肥、杀虫剂等；医用化学品：如药物、消杀剂等；环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；生物毒素：如动物毒素、植物毒素等；军事毒物：如芥子气等战争毒素；放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。毒物及其分类•按毒物的化学性质分：挥发性毒物：氰化物，醇类，有机磷等。非挥发毒物：吗啡，生物碱等。阴离子毒物：硫酸、亚硝酸、氢氧化钠等。金属毒物：砷、汞、镉等。毒物及其分类•按毒物在生物体中的作用机理分：腐蚀毒：指有强烈腐蚀作用的毒物，如硫酸、盐酸、氢氧化钾等。实质毒：指能引起脏器病变及损害的毒物，如砷，铅，汞等重金属盐和无机磷等。酶系毒：指抑制正常的生理活动的酶系的毒物，如有机磷氧化物，二氧化磷等血液毒：指引起血液变化的毒物，如一氧化碳、亚硝酸盐等。毒性•一种化学物质能够造成机体损害的相对能力，称为该物质的毒性(toxicity)。•毒性的高低与毒性的大小毒性•毒性高低及影响因素•毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。但是一个物质的“有毒”与“无毒”，毒性的大小也是相对的，关键是此种物质与机体接触的量。——衡量毒性高低的指标是剂量。毒性•影响毒性的因素：剂量；接触途径（经静脉、经口、经皮等）；接触期限、接触速率和接触频率；接触期限（强度差别和性质差别）急性毒性试验24小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验在1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验在1个月至3个月的重复染毒慢性毒性试验在3个月以上的重复染毒毒性毒性•接触频率对于具体外源化学物而言，接触间隔时间短于其生物半衰期时，进入机体的量大于排出量，易于积累至一个高水平，从而引起中毒。（相反）毒性•选择毒性（selectivetoxicity）：指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。毒性•毒性的大小卫生部制定标准：将各种物质按其对大鼠经口LD50的大小，把毒物分为极毒、剧毒、中毒、低毒、实际无毒和无毒6级来表示毒物毒性的大小（毒性程度）毒性的大小同样是由剂量（或半数致死量）所决定的。毒作用及其分类•化学物质的毒作用（toxiceffect）又称为毒性反应。是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或损害作用。是其本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。毒作用及其分类•毒作用的分类：速发或迟发性作用局部与全身作用可逆与不可逆作用过敏性反应特异体质反应毒作用及其分类速发或迟发性作用：速发性毒作用(immediateeffect)是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。迟发性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。毒作用及其分类局部与全身作用：局部毒性作用(localeffect)是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用(systemiceffect)是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。毒作用及其分类可逆与不可逆作用：可逆作用(reversibleeffect)是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。不可逆作用(irreversibleeffect)是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。毒作用及其分类过敏性反应：过敏反应(hypersensitivity)也称变态反应(a11ergicreaction)，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。特异体质反应：特异体质反应(idiosyncraticreaction)通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。损害作用与非损害作用•损害作用(adverseeffect)的特点：1.机体的正常形态学、生理学、生长发育过程受到影响，寿命可能缩短。2.机体功能容量降低。功能容量：以解剖学、生理学、生物化学或行为学方面的各项指标来表示。如进食量，体力劳动的负荷能力，血容量等。3.机体维持稳态能力下降和机体对外加应激的代偿能力降低。稳态：指机体保护内在环境稳定不变的一种倾向或能力。如体温。应激状态：指各种外界不利因素引起机体的所有非特异性生物学作用的综合表现。如受惊吓，心跳、呼吸加快。代偿能力：当体内组织或器官局部发生病变时，病变部功能降低，此时健部组织通过自身功能的加强来弥补病变部的能力不足的能力。4.机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。损害作用与非损害作用•非损害作用(non-adverseeffect)的特点：1.不引起机体机能形态、生长发育和寿命的改变；2.不引起机体功能容量的降低；3.不引起机体对额外应激状态代偿能力的损伤。4.机体发生的一切生物学变化应在机体代偿能力范围之内，当机体停止接触该种外源化学物后，机体维持体内稳态的能力不应有所降低，机体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。损害作用与非损害作用•损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用。而在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损害作用还是损害作用。随着生命科学的进展，将不断出现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用，会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到对损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性。毒效应谱(spectrumoftoxiceffects)：机体接触外源化学物后，可引起多种变化，取决于外源化学物的性质和剂量，可以表现为：①机体对外源化学物的负荷增加②意义不明的生理和生化改变③亚临床改变④临床中毒⑤甚至死亡毒效应谱毒效应谱•化学物质与机体接触后引起的毒性效应包括肝脏、肺、肾脏等实质器官损伤、内分泌系统失调、免疫抑制、神经行为改变、致癌、致突变和致畸胎等多种形式。毒效应的范围从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床表现，甚至死亡。这种化学物质对机体引起的毒性作用的性质和强度的变化称为毒效应谱。外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官。许多化学物质有特定的靶器官，另有一些则作用于同一个或同几个靶器官。毒作用的强弱主要取决于该物质在靶器官中的浓度，但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所，例如铅。毒物直接发挥毒作用的器官称为靶器官，出现毒性效应的器官称为效应器官。效应器官可以是靶器官也可以不是靶器官在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。靶器官某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因：①该器官的血液供应；②存在特殊的酶或生化途径；③器官的功能和在体内的解剖位置；④对特异性损伤的易感性；⑤对损伤的修复能力；⑥具有特殊的摄入系统；⑦代谢毒物的能力和活化／解毒系统平衡；⑧毒物与特殊的生物大分子结合等。靶器官生物学标志(biomarker，biologicalmarker)指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质即其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。生物学标志接触生物学标志(biomarkerofexposure)是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，作为吸收剂量和靶剂量的指标，可提供有关化学物质暴露的信息。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。如检测人体的某些生物材料如血液、尿液、头发中的铅、汞、镉等重金属含量可以准确判断其机体暴露水平。生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。生物学标志效应生物学标志(biomarkerofeffect)指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应(earlybiologicaleffect)、结构和／或功能改变(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三类标志物。生物学标志易感性生物学标志(biomarkerofsusceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。生物学标志生物学标志接触标志效应标志暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应易感性标志图2-2从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量—反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。生物学标志第二节剂量、剂量－量反应关系和剂量－质反应关系剂量量反应和质反应剂量量反应关系和剂量质反应关系剂量反应曲线剂量剂量(dose)指给予机体或与机体接触的毒物的数量是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。单位：mg/kg体重；mg/L水•接触剂量(exposuredose)又称外剂量(externaldose)是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。•吸收剂量(absorbeddose)又称内剂量(internaldose)，是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。•到达剂量(delivereddose)又称靶剂量(targetdose)或生物有效剂量(biologicallyeffectivedose)，是指吸收后到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和／或其代谢产物的剂量。量反应与质反应效应(量反应，effect)，即生物学效应，指机体在接触一定剂量的化学物后引起的生物学改变。通常表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应也称为量反应。反应（质反应，response）：指接触一定剂量的化学物后，表现出某种生物学效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例，生物学效应常以阳性、阴性等表示，为质化效应或称计数资料。量反应与质反应剂量-量反应关系和剂量-质反应关系•剂量－效应关系（dose-effectrelationship，DER）表示化学物质的剂量与其在个体中发生的量反应强度之间的关系。•剂量－反应关系（dose-responserelationship，DRR）表示化学物质的剂量与其在某一群体中质反应发生率之间的关系。剂量-反应曲线对称S形曲线S形曲线非