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新版《药品注册管理办法》对仿制药和改剂型品种的技术评价要求及案例分析李眉中国医学科学院医药生物技术研究所《药品注册管理办法》国家食品药品监督管理局28号令2007年6月18日局务会审议通过2007年10月1日起执行过渡期品种集中审评工作方案----国食药监办[2008]128号2008年03月28日发布化学药品技术标准多组分生化药技术标准化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准----国食药监注[2008]271号2008年06月03日发布一.对法规相关条款的解读（一）关于仿制药的注册申请1.新法规对仿制药提出的新要求1）规范对仿制药品的选择原则2）增加批准前生产现场的检查3）强调了对比研究4）强化了工艺验证第十二条仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。－－已有国家标准的药品申请→仿制药申请－－对象：已批准上市的非专利药品、监测期已过的药品（国产、进口）；－－范围：中药-9、化学药品-6、生物制品－15；－－目的：规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。1）规范对仿制药品的选择原则第七十四条仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。－－基本原则：等同性（药学等效、生物学等效）可替代性择优性化学药品仿制药研究技术指导原则:被仿制药品选择的原则---首选已进口原研发厂产品;其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品。原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安全有效性得到确认。进口时对人种差异进行了研究。2）增加批准前生产现场的检查第七十七条省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查，现场抽取连续生产的3批样品，送药品检验所检验。样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。强调抽样的动态性强调仿制药批量生产与其实际生产条件的匹配性强化生产现场检查，其结果作为审评审批的重要依据第八十一条国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果，形成综合意见，连同相关资料报送国家食品药品监督管理局，国家食品药品监督管理局依据综合意见，做出审批决定。符合规定的，发给药品批准文号或者《药物临床试验批件》；不符合规定的，发给《审批意见通知件》，并说明理由。同时强调：---可规模化的生产工艺---严格的质控措施二者均是仿制药注册的关键。3）强调了对比研究附件2要求：应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。无法按照国家标准与已上市产品进行质量对比研究的，应按照新药的要求进行质量研究，必要时对国家药品标准项目进行增订和/或修订。判断两者质量是否一致的方法之一。“对比研究”不等同于“对比检验”：项目应全面;方法不仅限于原标准;应经验证。4）强化了工艺验证附件2要求：资料项目8原料药生产工艺的研究资料：包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对工艺验证的资料。工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。批量为生产规模。与生产现场检查一样，保证工艺的一致性。资料项目8制剂处方及工艺研究资料：包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。工艺验证的目的：确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。批量为生产规模。与生产现场检查一样，保证工艺的一致性。2、过渡期品种集中审评对仿制药的技术要求按照药品注册的法律法规、以技术指导原则和技术要求为依据，严格审评标准和要求，注重仿制产品的一致性及质量控制的全面性。仿制产品依据的上市药品的临床研究和应用信息是否科学、充分。质量标准不能低于国内已批产的最高标准。总的目标：引入仿制药概念目的是强调仿制药品与被仿制药品的一致性（具有同样的活性成份,给药途径，剂型，规格和相同的疗效)，与国际上仿制药的规则接轨;引导申请人按照国际通行的研究方法，研制出高质量的仿制药，为社会公众提供“优质优价”而不是“低质低价”的仿制药品;提高技术要求，设置技术门槛，有效遏制仿制药过多，过滥，低水平重复的现象。（二）关于改剂型的注册申请第十二条对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。－－明确了此类注册的管理和归宿：技术要求提高，相关归宿有变化。第六十五条改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请获得批准后不发给新药证书；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。“改特殊剂型”无论是对企业的技术能力、判断力和投资魄力来说，还是对SFDA的审批水平、引导能力而言，都是一个新的挑战。第四十七条对已上市药品改变剂型但不改变给药途径的注册申请，应当采用新技术以提高药品的质量和安全性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。改变剂型但不改变给药途径，以及增加新适应症的注册申请，应当由具备生产条件的企业提出；靶向制剂、缓释、控释制剂等特殊剂型除外。－－设置了申请资质的限制和技术评价要求。第六十六条监测期内的新药，国家食品药品监督管理局不批准其他企业生产、改变剂型和进口。－－设置了限制性的条件，同时保护了先进。第一百五十条技术审评工作时间按照下列规定执行：（三）对已上市药品改变剂型和仿制药的申请：160日；－－提示目前的政策导向。相关附件要求：化学药品－注册分类5申请注册分类1～5的品种，按照《申报资料项目表》的要求报送资料项目1～30（资料项目6除外）；临床试验完成后报送的资料项目包括重新整理的综述资料1～6、资料项目12和14、临床试验资料28～32以及重新整理的与变更相关的资料和补充的资料，并按申报资料项目顺序排列。化学药品－注册分类5属注册分类5的，临床试验按照下列原则进行：（1）口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至24例；（2）难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少为100对；（3）缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究和必要的治疗学相关的临床试验，临床试验的病例数至少为100对；（4）注射剂应当进行必要的临床试验。需要进行临床试验的，单一活性成份注射剂，临床试验的病例数至少为100对；多组份注射剂，临床试验的病例数至少为300例（试验药）；脂质体、微球、微乳等注射剂，应根据注册分类1和2的要求进行临床试验。总的目标：1、有效调控，鼓励创新；2、提高服务于临床的要求：－－可替代性；－－明显的临床优势。二.对技术评价要求的初步认识(一)仿制药技术评价要求简介:美FDA对于仿制药的审批要求FDA:仿制药定义仿制药的申请:“AbbreviatedNewDrugApplication(ANDA)”－简化的新药申请与原创药是一致的，无论是在剂型、规格、给药途径、质量、药效特征以及适应症方面应是等同的。一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研究。对其安全及有效性的要求却更为的严格。就如同FDA在对仿制药的宣传材料中所说，“WemakeittoughtobecomeagenericdruginAmericasoit′seasyforyoutofeelconfident”－我们让申报仿制药变的困难来让您更能对其使用充满信心。1.体现在参比制剂的选择上参比制剂的选择原则为－(1)“参比制剂”安全、有效性应合格。一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药，在无法获得原创药时，也可选用上市主导产品作为参比制剂。但须提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）及选择理由。(2)对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的规定。FDA在《药品制剂参比目录》中都规定了参比的药品产品。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可能导致的各仿制品之间发生显著的差异。FDA建议所有准备开发仿制制剂的厂家在进行生物等效性研究前，都联系仿制药办公室的生物等效研究部门，以确定适当的参比制剂。2.体现在对于cGMP的要求上新发布的指导原则对于在仿制药开发中所需进行的研究工作进行了细致严密的要求，如原料、制剂工艺、杂质、质量标准及生物利用度等项目都有相对应的指导原则。要求加强对于整个工艺流程、原辅料以及包装、贮藏过程的控制和审查。在仿制药的全部申报材料中，关于原料、生产过程、包装和贮存等方面的材料占到了1/3之多。对仿制药的注册，审评即快又严格。如84--93年FDA受理7289件仿制药品，审评后有约50%的品种获的批准。01—05年FDA共批准仿制药品1541个。目前FDA每年批准约250件仿制药品申请，约40-60%的申请因不符合要求而被退审。历年申报数量：2000200120022003200420052006365320392479635777989新剂型:在FDA批准的1541个仿制药中,有143个属于控释剂、缓释剂、口服混悬片及透皮释药等较先进的剂型,占总数的9.28%。FDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度---问答式的审评体系（QbR）包含了重要的科学和法规审核问题,其目的:1)全面评定关键的配方和生产工艺变量2)建立质量方面的法规规范3)确定与产品生产和设计相关的风险水平问答式审评体系实施的目的①帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告。②帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度。③指导制药企业把药品质量源于设计的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。原料药CMC信息①基本信息：如命名、结构、理化性质；②生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评估；③原料药和杂质结构确认；④原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法的验证；⑤原料药的标准品信息；⑥包装；⑦原料药的稳定性。基本信息QbR包括以下两个问题：---原料药的名称、分子结构、分子式、分子量是什么？---原料药的下列理化性能是什么？包括外观、pKa值、晶型、溶解度、吸湿性、熔点、分配系数仿制药品应与原研药有一样的原料药成分，例如同种化合物的同种盐或酯。但允许有与原研药有不同的晶型。如果已知原料药有多种晶型存在，应列出所有晶型，并指出哪种晶型用于仿制药物制剂。另外,药物在不同pH值下的溶解度也非常重要，因为它会直接影响到生物利用度和生物等效性这些与药物产品安全疗效直接相关的性质。生产信息QbR包括以下两个问题：---谁生产原料药？---在原料药的生产过程中，原料药的生产工艺和控制是什么？审评者评估仿制药申请商所承诺的原料药生产工艺仿制药申请商应提供:---原料药合成路线，包括生产工艺、合成条件（包括温度，时间等）和工艺流程控制;---其中有关药物关键质量特性的工艺步骤必须详尽描述，其它步骤可以略微从简;---每一步骤的生产规模、产量等信息都应提供;---还需指出在生产过程中是否有使用回收试剂和溶剂;审评者需评估原料药生产中所用的原材料、溶剂、试剂等，并了解每种材料用于哪个步骤和这些材料是否达到适合的质量标准。制备工艺中一般应避免使用美国药典中列出的第一类溶剂，控制使用的第二类溶剂。如果工艺中使用了第一类溶剂，需提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性。近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的药物中间体，用一两步反应获得原料药。审评者要求合成厂家提供药物中间体的药物管理档案，或全部合成信息---例如:药物中间体的合成路线，所用有机溶剂、杂质