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中国重症肌无力诊断和治疗指南20151重症肌无力(myastheniagravis，MG)是一种由乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，累及神经肌肉接头突触后膜，引起神经肌肉接头传递障碍，出现骨骼肌收缩无力的获得性自身免疫性疾病。极少部分MG患者由肌肉特异性酪氨酸激酶(musclespecifictyrosinekinase，MuSK)抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(low–densitylipoproteinreceptor–relatedprotein4，LRP4)抗体介导。2其主要临床表现为骨骼肌无力、易疲劳，活动后加重，休息和应用胆碱酯酶抑制剂后症状明显缓解、减轻。年平均发病率为(8.0～20.0)/10万人[1]。MG在各个年龄阶段均可发病。在40岁之前，女性发病率高于男性；40～50岁男女发病率相当；50岁之后，男性发病率略高于女性。3一、临床表现患者全身骨骼肌均可受累。但在发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力；脑神经支配的肌肉较脊神经支配的肌肉更易受累。经常从一组肌群无力开始，逐渐累及其他肌群，直到全身肌无力。部分患者短期内出现全身肌肉收缩无力，甚至发生肌无力危象。4骨骼肌无力表现为波动性和易疲劳性，晨轻暮重，活动后加重、休息后可减轻。眼外肌无力所致对称或非对称性上睑下垂和(或)双眼复视是MG最常见的首发症状，见于80%以上的患者[2]；还可出现交替性上睑下垂、双侧上睑下垂、眼球活动障碍等。瞳孔大小正常，对光反应正常。面肌受累可致鼓腮漏气、眼睑闭合不全、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困难。咽喉肌受累出现构音障碍、吞咽困难、鼻音、饮水呛咳及声音嘶哑等。颈肌受累，以屈肌为著，出现头颈活动障碍、抬头困难或不能。肢体各组肌群均可出现肌无力症状，以近端为著。呼吸肌无力可致呼吸困难、无力，部分患者可出现肌无力危象，需行人工辅助呼吸[3,4,5]。5二、临床分类改良的Osserman分型1．Ⅰ型：眼肌型，病变仅局限于眼外肌，2年之内其他肌群不受累。2．Ⅱ型：全身型，有一组以上肌群受累。包括：ⅡA型：轻度全身型，四肢肌群轻度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常无咀嚼、吞咽和构音障碍，生活能自理；ⅡB型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和构音障碍，生活自理困难。3．Ⅲ型：重度激进型，起病急、进展快，发病数周或数月内累及咽喉肌；半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理。4．Ⅳ型：迟发重度型，隐袭起病，缓慢进展。2年内逐渐进展，由Ⅰ、ⅡA、ⅡB型进展而来，累及呼吸肌。5．Ⅴ型：肌萎缩型，起病半年内可出现骨骼肌萎缩、无力。6实验室检查一、甲基硫酸新斯的明试验成人肌肉注射1.0～1.5mg，如有过量反应，可予以肌肉注射阿托品0.5mg，以消除其M胆碱样不良反应；儿童可按0.02～0.03mg/kg，最大用药剂量不超过1.0mg。注射前可参照MG临床绝对评分标准。选取肌无力症状最明显的肌群，记录1次肌力，注射后每10分钟记录1次，持续记录60min。记录改善最显著时的单项绝对分数，依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评分＝(试验前该项记录评分–注射后每次记录评分)/试验前该项记录评分×100%，作为试验结果判定值。其中≤25%为阴性，25%至60%为可疑阳性，≥60%为阳性[6]。如检测结果为阴性，不能排除MG的诊断。7二、肌电图检查1．低频重复神经电刺激(RNS)：指采用低频(2～5Hz)超强重复电刺激神经干，在相应肌肉记录复合肌肉动作电位。常规检测的神经包括面神经、副神经、腋神经和尺神经。持续时间为3s，结果判断用第4或5波与第1波的波幅相比较，波幅衰竭10%以上为阳性，称为波幅递减。服用胆碱酯酶抑制剂的MG患者需停药12～18h后做此项检查，但需要充分考虑病情。与突触前膜病变鉴别时需要进行高频RNS(10～20Hz)检测，结果判断主要依据波幅递增的程度(递增100%以上为异常，称为波幅递增)。82．单纤维肌电图(SFEMG)：使用特殊的单纤维针电极通过测定颤抖(Jitter)研究神经–肌肉传递功能，颤抖通常15～35μs；超过55μs为颤抖增宽，一块肌肉记录20个颤抖中有2个或2个以上大于55μs则为异常。检测过程中出现阻滞(block)也判定为异常。SFEMG并非常规的检测手段，但敏感性高。SFEMG不受胆碱酯酶抑制剂影响。主要用于眼肌型MG或临床怀疑MG但RNS未见异常的患者。9三、相关血清抗体的检测1．骨骼肌AChR抗体：为诊断MG的特异性抗体，50%～60%的单纯眼肌型MG患者血中可检测到AChR抗体；85%～90%的全身型MG患者血中可检测到AChR抗体，结合肌无力病史，如抗体检测结果阳性则可以确立MG诊断。如检测结果为阴性，不能排除MG诊断。2．MuSK抗体：在部分AChR抗体阴性的全身型MG患者血中可检测到抗MuSK抗体，其余患者可能存在抗LRP4抗体以及某些神经肌肉接头未知抗原的其他抗体，或因抗体水平和(或)亲和力过低而无法被现有技术手段检测到。抗MuSK抗体阳性率欧美国家患者较亚洲国家患者高。103．抗横纹肌抗体：包括抗titin抗体、抗RyR抗体等。此类抗体在伴有胸腺瘤、病情较重的晚发型MG或对常规治疗不敏感的MG患者中阳性率较高，但对MG诊断无直接帮助，可以作为提示和筛查胸腺瘤的标志物。抗横纹肌抗体阳性则可能提示MG患者伴有胸腺肿瘤。11四、胸腺影像学检查20%～25%的MG患者伴有胸腺肿瘤，约80%的MG患者伴有胸腺异常；20%～25%胸腺肿瘤患者可出现MG症状[7]。纵隔CT检出胸腺肿瘤的阳性率可达94%，部分MG患者的胸腺肿瘤需行增强CT扫描或核磁共振检查才能被发现。12诊断与鉴别诊断一、诊断依据1．临床表现：某些特定的横纹肌群肌无力呈斑片状分布，表现出波动性和易疲劳性；肌无力症状晨轻暮重，持续活动后加重，休息后缓解、好转。通常以眼外肌受累最常见。2．药理学表现：新斯的明试验阳性。3．RNS检查低频刺激波幅递减10%以上；SFEMG测定的颤抖增宽、伴或不伴有阻滞。4．抗体：多数全身型MG患者血中可检测到AChR抗体，或在极少部分MG患者中可检测到抗MuSK抗体、抗LRP4抗体。13在具有MG典型临床特征的基础上，具备药理学特征和(或)神经电生理学特征，临床上则可诊断为MG。有条件的单位可检测患者血清AChR抗体等，有助于进一步明确诊断。需除外其他疾病。14二、鉴别诊断1．眼肌型MG的鉴别诊断：①Miller–Fisher综合征：属于吉兰–巴雷综合征变异型，表现为急性眼外肌麻痹；共济失调和腱反射或消失；肌电图示神经传导速度减慢；脑脊液有蛋白–细胞分离现象，在部分患者可检测到抗人神经节苷脂GQ1b抗体。②慢性进行性眼外肌麻痹：属于线粒体脑肌病，表现为双侧进展性无波动性眼睑下垂、眼外肌麻痹，可伴近端肢体无力。肌电图示肌源性损害，少数患者可伴有周围神经传导速度减慢。血乳酸轻度增高，肌肉活体组织检查(简称活检)和基因检测有助于诊断。③眼咽型肌营养不良：属于进行性肌营养不良，表现为无波动性的眼睑下垂，斜视明显，但无复视。肌电图示肌源性损害。血清肌酶轻度增高，肌肉活检和基因检测有助于诊断。15④眶内占位病变：眶内肿瘤、脓肿或炎性假瘤等所致，表现为眼外肌麻痹并伴结膜充血、眼球突出、眼睑水肿。眼眶MRI、CT或超声检查有助于诊断。⑤Graves眼病：属于自身免疫性甲状腺病，表现为自限性眼外肌无力、眼睑退缩，不伴眼睑下垂。眼眶CT显示眼外肌肿胀，甲状腺功能亢进或减退，抗促甲状腺激素受体抗体阳性或滴度高于界值。⑥Meige综合征：属于锥体外系疾病，表现为单侧或双侧眼睑痉挛、眼裂变小，伴有面、下颌和舌肌非节律性强直性痉挛。服用多巴胺受体拮抗剂或局部注射A型肉毒毒素治疗有效。162．全身型MG的鉴别诊断：①吉兰–巴雷综合征：免疫介导的急性炎性周围神经病，表现为弛缓性肢体肌无力，腱反射减低或消失。肌电图示运动神经传导潜伏期延长、传导速度减慢、阻滞、异常波形离散等。脑脊液有蛋白–细胞分离现象。②慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病：免疫介导的慢性感觉运动周围神经病，表现为弛缓性肢体无力，套式感觉减退，腱反射减低或消失。肌电图示运动或感觉神经传导速度减慢、波幅降低和传导阻滞。脑脊液有蛋白–细胞分离现象，周围神经活检有助于诊断。17③Lambert–Eaton综合征：免疫介导的累及神经肌肉接头突触前膜电压依赖性钙通道疾病，表现为肢体近端无力、易疲劳，短暂用力后肌力增强，持续收缩后病态疲劳伴有自主神经症状(口干、体位性低血压、胃肠道运动迟缓、瞳孔扩大等)。肌电图示低频RNS可见波幅递减，高频RNS可见波幅明显递增。多继发于小细胞肺癌，也可并发于其他恶性肿瘤④进行性脊肌萎缩：属于运动神经元病的亚型，表现为弛缓性肢体无力和萎缩、肌束震颤、腱反射减低或消失。肌电图呈典型神经源性改变。静息状态下可见纤颤电位、正锐波，有时可见束颤电位，轻收缩时运动单位电位时限增宽、波幅增高、多相波增加，最大用力收缩时运动单位电位减少，呈单纯相或混合相。神经传导速度正常或接近正常范围，感觉神经传导速度正常。18⑤多发性肌炎：多种原因导致的骨骼肌间质性炎性病变，表现为进行性加重的弛缓性肢体无力和疼痛。肌电图示肌源性损害。心肌酶显著升高、肌肉活检有助于诊断。糖皮质激素治疗有效。⑥肉毒中毒：为肉毒杆菌毒素累及神经肌肉接头突触前膜所致，表现为眼外肌麻痹、瞳孔扩大和对光反射迟钝，吞咽、构音、咀嚼无力，肢体对称性弛缓性瘫痪，可累及呼吸肌，可伴有Lambert–Eaton综合征样的自主神经症状。肌电图示低频RNS无明显递减，高频RNS可使波幅增高或无反应，取决于中毒程度。对食物可进行肉毒杆菌分离及毒素鉴定。⑦代谢性肌病：肌肉代谢酶、脂质代谢或线粒体受损所致肌肉疾病，表现为弛缓性肢体无力，不能耐受疲劳，腱反射减低或消失，伴有其他器官受损。肌电图示肌源性损害。心肌酶正常或轻微升高、肌肉活检和基因检测有助于诊断。19一般治疗一、胆碱酯酶抑制剂治疗此类药物是治疗所有类型MG的一线药物，用于改善临床症状，特别是新近诊断患者的初始治疗，并可作为单药长期治疗轻型MG患者[8]。不宜单独长期使用胆碱酯酶抑制剂，其剂量应个体化，一般应配合其他免疫抑制药物联合治疗。胆碱酯酶抑制剂中溴化吡啶斯的明是最常用的胆碱酯酶抑制剂。不良反应包括：恶心、腹泻、胃肠痉挛、心动过缓和口腔及呼吸道分泌物增多等。国内一般最大剂量为480mg/d，分3～4次口服。20二、免疫抑制药物治疗1．糖皮质激素：是治疗MG的一线药物，可使70%～80%的MG患者症状得到显著改善。糖皮质激素由于其强大的抗炎及免疫抑制作用，被广泛应用于MG的治疗[9]。目前常用于治疗重症肌无力的糖皮质激素包括：醋酸泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松。使用方法：醋酸泼尼松0.5～1.0mg/kg，每日晨顿服；或20mg/d晨顿服(糖皮质激素剂量换算关系为：5.0mg醋酸泼尼松＝4mg甲泼尼龙＝0.75mg地塞米松)，每3天增加醋酸泼尼松5.0mg直至足量(60～80mg)。通常2周内起效，6～8周效果最为显著。21如病情危重，在经良好医患沟通并做好充分机械通气准备下，可用糖皮质激素冲击治疗，其使用方法为：甲泼尼龙1000mg/d，连续静脉滴注3d，然后改为500mg/d，静脉滴注2d；或者地塞米松10～20mg/d，静脉滴注1周；冲击治疗后改为醋酸泼尼松或者甲泼尼龙，晨顿服。视病情变化调整药物剂量，醋酸泼尼松或甲泼尼龙减量需要根据患者病情改善情况个体化，如病情稳定并趋好转，可维持4～16周后逐渐减量；一般情况下逐渐减少醋酸泼尼松用量，每2～4周减5～10mg，至20mg左右后每4～8周减5mg，酌情隔日服用最低有效剂量。过快减量可致病情反复、加剧。成年全身型MG和部分眼肌型MG患者，为尽快减少糖皮质激素的用量或停止使用、获得稳定而满意的疗效