D二聚体(FDPs)检测在排除VTE诊断中的价值

D二聚体(FDPs)检测在排除VTE诊断中的价值上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所王鸿利2007.5D-D(FDPs)的生成凝血系统的激活导致凝血酶生成，凝血酶结合于纤维蛋白原的中央结构域，释放纤维蛋白肽A(FPA)和纤维蛋白肽B(FPB)，生成纤维蛋白单体(FM)和多聚体;在活化FXIII的作用下，生成交联的纤维蛋白。纤溶酶降解纤维蛋白原(Fg)和纤维蛋白单体(FM)生成的峰产物称FgDPs;纤溶酶降解交联纤维蛋白，生成多种交联的纤维蛋白降解产物(FbDPs)，其中包括D-D和其它的片段。因此FDPs应包括FgDPs和FbDPs两组降解产物。D-二聚体生成示意图内源凝血外源凝血FXIII凝血酶FXIIIa纤维蛋白原纤维蛋白的单体交联的纤维蛋白FPA、FPB纤溶酶纤维蛋白原降解产物交联的纤维蛋白降解产物(FgDPs)(FbDPs)血液凝固的终产物:纤维蛋白凝块CoagulationThrombin|2FPA|2FPBFibrinmonomersFibrinogenDEDFibrinPolymer(soluble)Fibrinclot(notsoluble)XIIIa纤维蛋白溶解的终产物:D-DimersFibrinclot(notsoluble)PlasminFibrinolysisED-DimerD-D的检测方法D-D的检测方法有多种，主要是基于胶乳凝集原理的定性或半定量试验以及基于ELISA原理的定量测定，也有一些方法采用免疫浊度原理或免疫荧光原理。经典的胶乳法灵敏度低，而经典ELISA法操作费时，都不适合急诊使用。现在已经发展了数种快速的、可检测单份标本的高灵敏度检测方法，如VIDASD-dimer检测等。D-D的检测方法单份标本检测快速定量敏感性特异性胶乳法经典血浆胶乳法+————全血胶乳法SimpliRed++—+/-—ELISA经典ELISA法——++—快速ELISA法VIDASD-D++++—两种快速D-D检测方法与经典检测方法的比较D-D的检测方法对于用于排除诊断VTE的D-D检测方法而言，下列几个指标非常重要：①敏感性：某试验检测阳性例数的比例，真阳性率；②特异性：某试验检测阴性例数的比例，真阴性率；③阴性预测值（NPV）：即当D-D水平低于临界值或为阴性时，患者确实不患VTE的可能性；④阳性预测值（PPV）：即当D-D水平高于临界值或为阳性时，患者确实患有VTE的可能性。其中D-D检测方法对VTE的敏感性和NPV是评价该方法至关重要的指标。（四）方法学的局限性对于基于胶乳凝集原理的快速检测方法来讲,敏感度低是其最大的缺点，且由于其结果判断以阴性和阳性表示，无法通过降低临界值水平来提高敏感性。另外由于结果需肉眼观察，不可避免地存在不同观察者之间的差异。（四）方法学的局限性D-D检测方法的四步评估包括：检测方法所用的技术；与标准诊断方法作全面比较，确定新方法的严格临界（采用ReceiverOperatingCharacteristicCurre,ROC曲线分析）以及相应的对确诊VTE的敏感性和特异性；“管理”实验，即D-D浓度低于临界值的患者，停服抗凝剂，随访三个月以观察其是否有迟后发病现象，由此判断新方法的真正诊断价值；比较新方法的价－效比。D-D检测的临床应用1、用于排除DVT，而不是诊断DVT2、用于排除PTE，而不是诊断PTE3、在可疑VTE患者中的其它应用（1）在无症状的高危患者中筛选DVT/PTE（2）诊断复发VTE4、在DIC诊断中的意义5、溶血栓治疗的监测静脉血栓栓塞发病率深静脉血栓(DVT)-西方国家发病率(VanBeek)=1‰肺栓塞(PE)-西方国家发病率(VanBeek)=0.5‰美国心脏协会-静脉血栓栓塞-每年二十万人死与静脉血栓栓塞VTE的危险因素(预测可能性因素)高度危险因素（预测可能性高）多发性骨折（40%~76%）髋部骨折（50%~75%）严重创伤（35%~50%）腹部大手术（15%~30%）脊髓损伤（50%~100%）脑卒中（30%~60%）高龄≥80岁（88%）VTE的危险因素(预测可能性因素)中度危险因素（预测可能性中度）下肢骨折（3.7%~50%）充血性心衰（8%~12%）恶性肿瘤（5%~42%）冠脉搭桥术（3%~9%）急性心梗（5%~35%）口服避孕药（3%~12%）家族出血史（5%~13%）自身免疫病（SLE）VTE的危险因素(预测可能性因素)低度危险因素（预测可能性低度）制动≥5天经济舱综合征吸烟血黏度增高妊娠/产后疝修补术肾病综合征真性红细胞增多D-D检测用于排除DVTDVT的临床症状和体征肢体/腹部疼痛≥90%肢体肿胀80~90%浅静脉曲张40~50%全身症状38~70%栓塞后综合征20~70%DVT主要影像检查敏感性（%）特异性（%）加压超声显像（CUG）73~9798磁共振（MRI）90~10090~100静脉造影（“金标准”）近100近100各种手术与VTE的发生率（表-1）手术名称VTE发生率（%）神经手术7~45冠脉搭桥术0.7~50瓣膜置换术1.0~50心、肝、肾、胰移植术1.8~11.3疝手术25~50妇科手术7~45人工心脏50普外科手术4~35胸外科手术26~65各种手术与VTE的发生率（表-2）手术名称VTE发生率（%）剖宫产术22.4髋关节手术37~74髋股V血栓摘取术31~100直/结肠手术35~70泌尿系手术20~40全膝关节置换术40~76股骨骨折手术50DVT的诊断程序Wells评分标准判断DVT临床可能性低/中高VidasD-D测定CUS阴性阳性无DVT有DVT不治疗CUS静脉造影治疗无DVT有DVT不治疗治疗可疑DVT的诊断程序注:CUS,加压超声显像;DVT,深静脉血栓D-D检测用于排除PTEPTE的临床症状和体征症状体征呼吸困难及气促80~90%气促70%胸痛40~70%心动过速30~40%晕厥11~20%紫癜11~16%咯血11~30%发热43%咳嗽20~37%颈静脉充盈12%心悸10~18%胸腔积液24~30%PO2上升/分裂23%细湿罗音18~51%PTE的主要影像检查敏感性（%）特异性（%）核素肺通气/灌注扫描9287螺旋CT/电子束CT造影53~8978~100肺动脉造影9895~98可疑PTEWells(2000)评分标准（简化）有DVT临床症状和体征（有水肿和疼痛）3与其他疾病相比，PTE的可能性更大3固定/制动，卧床连续≥3天或4周内曾行手术1.5曾有DVT/PTE史1.5心率100次/min1.5咯血1癌症活动期（正在治疗/6个月前治疗）1注：0~2分：预测可能性低；发病率4%3~6分：预测可能性中度；发病率21%6分：预测可能性高；发病率67%PTE临床可能性判定中/低度高度VidasD-D测定CUS阴性阳性无DVTDVT不治疗CUS螺旋CT治疗无DVTDVT无PEPE螺旋CT治疗V/Q扫描治疗或血管无PEPE造影不治疗治疗可疑PTE的诊断程序注：CUS加压超声显像；V/Q通气灌注扫描D-dimers作为排除静脉血栓栓塞的诊断方案►D-二聚体定量分析有两个主要方案共同诊断静脉血栓栓塞:第一方案:D-dimers作为独立诊断实验第二方案:D-dimers与临床预评估结合应用第一方案:D-dimers作为独立诊断实验怀疑静脉血栓栓塞的门诊病人D-dimersD-dimers0.5ug/ml排除血栓症D-dimers0.5ug/ml进一步检查临床辅助检查无血栓症血栓症不需治疗血栓临床验证的方法可用于深静脉血栓和肺栓塞的排除（n5000,NPV95%）第二方案:D-dimers与临床预评估结合使用怀疑静脉血栓栓塞的门诊病人临床预评估低,中度可疑高度可疑D-dimersD-dimers0.5ug/ml进一步检查临床辅助检查D-dimers0.5ug/ml排除血栓症无血栓症血栓症不需治疗治疗经验证可用于排除深静脉血栓/肺栓塞（NPV~99%）BucekRA.,thrombosisresearch;2002PaludL.,Archivesdesmaladiesducoeuretdesvaisseaux;2004GhanimaW.,JournalofThrombosisandHaemostasis;2005GhanimaW.etat.-BritishJournalofhaematology.2006D-Dimers与弥散性血管内凝血（DIC）DIC第一步:异常激活凝血过程败血症,…释放内毒素释放促凝血酶原激酶样物质(TF)生成大量的凝血酶•第二步:消耗凝血因子,抑制物,血小板生成大量的纤溶酶(有益的)溶解微血栓(FDPs/D-Di)在此状态下,纤溶酶破坏凝血因子形成弥散性微血栓(器官衰竭)出血DIC的诊断广泛出血循环衰竭MODS微血管性溶血如何诊断DIC•筛选实验:不特异,不敏感–血小板:减少–90%病例–70%病例PT不正常–50%病例APTT不正常–FIB:50%病例降低–TT:急性DIC时延长,慢性DIC时正常并与病情不相关表1显性和非显性DIC的积分诊断标准显性DIC非显性DIC原发疾病存在2分2分不存在0分0分Plt（×109/L）1000分1000分1001分1001分502分动态观察:升高-1分,稳定0分,降低为1分SFMC/FDP不升高0分不升高0分中度升高2分升高1分高度升高3分动态观察:升高-1分,稳定0分,不升高为1分PT（s）未延长或延长30分未延长或延长30分延长3~61分延长31分延长62分动态观察:缩短-1分,稳定0分,延长为1分Fg（g/L）≥1.00分1.01分特殊检查:AT:正常-1分,降低为1分;PC:正常-1分,降低为1分;TAT:正常-1分,降低为1分;PAP:正常-1分,降低为1分;F1+2:正常-1分,降低为1分;TAFI:正常-1分,降低为1分;判断标准积分5分,为显性DIC,每天重复测定记分,动态观察积分≥2~5分,提示非显性DIC,每天需重复测定记分,动态观察.注:SFMC可溶性纤维蛋白单体复合物;TAFI凝血酶激活的纤溶抑制物;F1+2凝血酶原片段1+2D-D检测可疑VTE的评价（1）VTE患者对D-D检测具高度敏感性(82%~100%)，但特异性不高(32%~52%)，故不能单凭D-D水平升高来诊断VTE。然而，D-D水平正常或低于预设定的截断范围(ELISA法500µg/L)，患VTE的可能性极小，D-D检测的价值就在于其有高度阴性预测值(NPV)，可安全排除VTE的存在。D-D检测可疑VET的评价（2）D-D检测可疑VTE的评价（3）VTE作者(年份)例数NPV(%)特异性(%)DVTPalaretiG(2003)10610052.5PTEKabrhelC(2003)14010035PTEKruipM(2002)2349952PTEDunnkL(2002)110699.652PTEFunfsinnN(2001)96510038DVT及PTEJolicoeurM(2002)78299.744.4DVT及PTEdeMoerlooseP(2001)91810033DVT及PTEPerrierA(1999)2349951VTE(1999~2003)448599~10033~52.5D-D检测可疑VTE的评价（4）国内吴俊等（2005）报道：以临床评分（PCP）、ELISA法测D-D水平、螺旋CT和下肢加压超声显像（CUS）诊断40例PTE。D-D检测的cut-off值定为500g/L时：D-D值500g/L时，排除PTE的可能性为92.8%D-D值500g/L时，诊断PTE的可能性为39.5%因此，D-D值对排除PTE有重要价值，且对危险度低者更有价值。D-D检测可疑VTE的评价（5）D-D检测与VTE临床评分结合应用更具合理性。它对排除中度/低度可能性(危险性)的VTE更有价值，而对高度可能性(危险性)的VTE意义较小。D-D检测可疑VTE的评